Универсальный автомобиль: Универсальный автомобиль, Авто универсал

Просмотров: 640

Модель впервые была представлена на Международной выставке машиностроения в Брно 14 сентября 1968 года как автомобиль вагонной компоновки. Skoda 1203 стала олицетворением эпохи и буквально сопровождала чехов и словаков в течение всей жизни: как карета скорой помощи, катафалк, пассажирский автобус, грузовик и транспортное средство для самых разных типов перевозок.

История Skoda 1203 отражает особенности плановой экономики в послевоенной Чехословакии. Разработка легкого коммерческого автомобиля с инновационным однообъемным несущим кузовом началась во Врхлаби во второй половине 50-х, но в производство модель была запущена лишь в 1968 году. Премьера состоялась на Международной выставке машиностроения в Брно 14 сентября 1968 года. Однако дебют остался незамеченным из-за ввода войск на территорию Чехословакии пятью странами Варшавского договора 21 августа 1968 года в ответ на «Пражскую весну». Тем не менее, Skoda 1203 стала первым за долгие годы автомобилем чешского производства, который вызвал сенсацию. И впереди у него была удивительная история.

Пикап в однообъемном кузове

Легкие коммерческие автомобили Skoda 1201 и 1202 выпускались на заводе во Врхлаби в конце 50-х. Они были построены на основе пассажирских моделей и не могли обладать объемным кузовом или большой грузоподъемностью. Присущая им конструкция с трубчатой рамой со временем была признана устаревшей. Поэтому весной 1956 года инженеры приступили к разработке фургона версии «пикап».

С самого начала они выбрали компоновку, при которой двигатель был расположен под передними сидениями. Таким образом, у
автомобиля не было визуально выступающего капота – такой тип кузова сегодня принято называть однообъемным. Конструкция позволяла максимально эффективно использовать внутреннее пространство. Кузов Skoda 1203 был несущим, благодаря отсутствию рамы.

Однако для максимальной унификации и простоты обслуживания множество деталей в конструкции автомобиля было взято у других моделей Skoda . Так, четырехцилиндровый верхневальный двигатель объемом 1221 кубический сантиметр и мощностью 49 л.с. (39 кВт) был позаимствован у Skoda 1202. Приборная панель и задние фонари, в свою очередь, были такими же, как у модели Skoda 1000 MB. Большой спрос на Skoda 1000 MB в кузове седан – как на домашнем рынке, так и за границей – привел к тому, что в середине 1967 года производство двигателей модели 1202 и будущей 1203 было перенесено из основного завода в Млада-Болеславе в город Трнава на территории Словакии. Двигатели собирались на предприятии Kovosmalt, которое позже было переименовано в Trnavske automobilove zavody (Трнавский автомобильный завод).

Универсальный автомобиль

Серийное производство Skoda 1203 началось 20 ноября 1968 года на полностью модернизированном заводе в городе Врхлаби. Новый автомобиль выпускался одновременно с моделью Skoda 1202, которая не сходила с конвейера до 1973 года. Изначально Skoda 1203 производилась для грузоперевозок. Обладая достаточно компактными габаритами – длина 4 520 мм, ширина 1 800 мм и высота 1 900 мм, автомобиль имел грузовой отсек объемом 5,2 кубических метра. Максимальная грузоподъемность составляла внушительные
950 килограммов и практически равнялась массе без нагрузки – 1,170 килограммов.

Максимальная скорость достигала 90 км/ч, а расход топлива, который тогда измерялся при движении с постоянной скоростью 60 км/ч, составлял 11 литров на 100 километров. Двухместная кабина было отгорожена от грузового отсека стенкой из листового металла со смотровым окошком. Одна широкая сдвижная дверь на правой стороне кузова и две распашные сзади предоставляли удобный доступ к грузу.

К 31 декабря было выпущено 192 грузовых автомобиля Skoda 1203 и еще три микроавтобуса с полным остеклением. Позже марка расширила модельную гамму множеством модификаций – Skoda 1203 выпускалась в виде грузовика с платформой, сервисного автомобиля, катафалка и автомобиля скорой помощи. Все модели были очень распространены в Чехословакии.

Skoda 1203 не была доступна в открытой продаже: она поставлялась только в так называемый «коммунистический сектор», то есть в государственные учреждения или кооперативы. Частные лица могли приобрести лишь вышедшие из пользования автомобили. Причиной был не только дефицит, но и коммерческое назначение модели, в то время как политика Чехословакии тех лет не приветствовала частный бизнес.

Монополия на рынке коммерческих автомобилей Чехословакии

Skoda 1203 была омологирована не только для домашнего рынка и стран Варшавского договора. Автомобиль экспортировался во Францию и Бельгию, а также в такие дальние страны, как Египет. Кроме того, в 1971 году было построено два удлиненных автомобиля, которые использовались для различных целей – например, для перевозки гоночных Skoda 100 L, выступавших в Европейском чемпионате по шоссейно-кольцевым гонкам (European Touring Car Championship).

Модель Skoda 1203 выпускалась на заводе во Врхлаби до 1981 года, а общий объем производства составил 69 727 автомобилей. Выпуск универсала с различными техническими доработками продолжался до второй половины 1990-х в словацком городе Трнава.

На своей родине Skoda 1203 стала настоящей легендой и по праву считается культовым автомобилем – не только потому, что она практически монополизировала рынок легких коммерческих автомобилей на четверть века, но и благодаря частому появлению в чехословацких фильмах и передачах.

Новый инвентарь | Универсальный лизинг и продажа автомобилей / Аренда автомобилей U-Save

Универсальный автомобильный пульт | Пульт iKeyless Auto Remote

Универсальный автомобильный пульт от iKeyless.com — это единый пульт, который может заменить сломанный или потерянный пульт OEM вашего автомобиля. Пульт дистанционного управления работает с более чем 1000 моделями автомобилей, в том числе с 16 из 20 самых популярных автомобилей от 20 основных автомобильных брендов. Этот единый пульт дистанционного управления охватывает более 18 лет транспортных средств с 1997 по 2014 год и содержит коды 215 различных пультов.

Активация и сопряжение: Перед использованием универсального автомобильного пульта дистанционного управления необходимо сначала активировать пульт дистанционного управления, а затем выполнить его сопряжение с автомобилем, выполнив последовательность действий.Для завершения последовательности сопряжения у вас должен быть хотя бы один рабочий ключ, которым можно запустить автомобиль. В некоторых случаях (Chrysler, Dodge, Jeep) также требуется один существующий рабочий пульт, подключенный к автомобилю, чтобы завершить последовательность сопряжения.

Универсальный автомобильный пульт дистанционного управления совместим со следующими автомобилями:

* Для автомобилей Chrysler, Dodge, Plymouth и Jeep требуется один рабочий пульт для сопряжения универсального автомобильного пульта дистанционного управления с автомобилем.Без существующего рабочего пульта дистанционного управления пользователь должен обратиться за помощью в местный дилерский центр или к квалифицированному слесарю по автомобильным замкам за помощью в сопряжении с использованием специализированного диагностического компьютерного инструмента.

Ограниченная гарантия на 6 месяцев через iKeyless:

Модель Т Генри Форда была универсальным автомобилем

Фото: theoldmotor.com

Генри Форд произвел первый автомобиль для массового рынка — модель T. Самый первый Ford Model T сошел с конвейера. производственная линия 1 октября 1908 года в Детройте, штат Мичиган.Модель Т была недорогой, надежной машиной, которой было легко управлять и которую было легко обслуживать. У него был 20-сильный 4-цилиндровый двигатель и трехточечная подвеска, которые делали езду более плавной при движении по неровным грунтовым дорогам ранних автомобильных путешествий. Генри Форд сказал, что Model T была «незаменимой для отдыха и торговли», и по этой причине он назвал ее «универсальным автомобилем». Модель T была доступна в девяти вариантах кузова, которые были размещены на одном шасси. Одним из многих прозвищ Model T была «Tin Lizzie», хотя на самом деле она была сделана из стального сплава, что делало ее прочной, но легкой.

Генри Форд проложил путь к производству серийных автомобилей, улучшив методы производства сборочных конвейеров. Он добавил конвейерную систему, при которой шасси автомобиля тянулось за буксирный трос. У каждого рабочего была поставленная задача по линии. Машины одна за другой двигались к каждому рабочему месту, и каждая часть сборки выполнялась, пока машины продвигались по конвейеру. Используя эту систему, модель T могла быть собрана за 90 минут. Линия сборки позволила Ford производить автомобили быстрее и дешевле.Когда Model T была впервые выпущена, она стоила 850 долларов. Сборочная линия привела к снижению производственных затрат, поэтому Форд решил передать экономию своим клиентам. Позже он снизил цену до 260 долларов за базовую модель без излишеств.

Фото: theoldmotor.com

Ford отвечал за дополнительные инновации, такие как рабочий день за 5 долларов. Он более чем вдвое увеличил дневную заработную плату своих рабочих с 2,34 доллара за девять часов до 5 долларов за восемь.Повышение зарплаты было необходимостью из-за быстрой текучести кадров. Сборочные линии были более эффективными, но рабочие были очень недовольны повторяющейся работой и увольнялись вскоре после завершения обучения. Другие производители заявили, что это выведет Ford из бизнеса из-за дополнительных операционных расходов. Скорее всего, 10 000 человек пришли на следующий день, чтобы устроиться на работу, и быстрая текучесть кадров значительно снизилась. Ford возглавлял всех остальных производителей автомобилей по общему объему производства с меньшим количеством сотрудников.С повышением заработной платы рабочие завода Ford могли позволить себе покупать автомобили, которые они помогали строить.

Мне интересно, что первые представительства Ford Model T были открыты в уже существующих зданиях, а не в выставочных залах из стекла и металла, как я помню, видел их в 60–70-х годах. Первые демонстрационные залы были небольшими и обычно имели бензонасос спереди, что позволяло покупателям смотреть на последние модели Ford, пока они заправляли свой бензин.

Доступный на Retroplanet.com универсальный автомобильный металлический знак изготовлен из стали 20-го калибра и имеет ширину 18 дюймов на 7 дюймов.5 дюймов в высоту. Артикул № 30280

Ford Model T производился с 1908 года по май 1927 года, когда последний автомобиль сошел с завода. Представьте себе 19 лет без модификаций, по сравнению с сегодняшним модельным сроком службы автомобилей, который составляет всего год! Генри Форд считал, что он сконструировал автомобиль, который будет единственным автомобилем, который когда-либо понадобится людям — «универсальный автомобиль». Первоначальный слоган модели T использовался на стальных знаках дилерских центров на протяжении многих лет производства автомобиля. Если вы хотите свой собственный, оригинальный знак «Универсальный автомобиль» доступен сегодня как репродукция из стали 20-го калибра в Retroplanet.com шириной 18 дюймов и шириной 34 дюйма. Это очень крутой способ отпраздновать исторический автомобиль. Он будет отлично смотреться в вашем гараже, мужской пещере или мастерской.

Универсальная автомобильная двухсторонняя вывеска с подвеской Ford изготовлена ​​из стали 20-го калибра и имеет размеры 34 дюйма в ширину и 14 дюймов в высоту. Доступно на Retroplanet.com. Артикул № 30279

Универсальное автомобильное крепление (3,74 дюйма) | Автомобильные крепления

Хотите разместить заказ на 25 или более единиц для вашей организации? Просто заполните форму ниже, и кто-нибудь из нашей команды свяжется с вами в ближайшее время.

Имя

Фамилия

Вы: — Выберите один из вариантов — Бизнес Общий (другое) Потребитель / Домашний офис Профессиональный Финансы / Юридические услуги

Наименование фирмы

Телефонный номер

Адрес электронной почты

Состояние — Выберите вариант —ALAKAZARCACOCTDEFLGAHIIDILINIAKSKYLAMEMDMAMIMNMSMOMTNENVNHNJNMNYNCNDOHOKORPARISCSDTNTXUTVTVAWAWVWIWY

Страна — Выберите опцию —USAFALDZASADAOAIAQARAMAWAUATAZBSBHBDBBBYBEBZBJBMBTBOBQBABWBVBRIOBNBGBFBICVKHCMCAKYCFTDCLCNCXCCCOKMCDCGCKCRHRCUCWCYCZCIDKDJDMDOECEGSVGQEREESZETFKFOFJFIFRGFPFTFGAGMGEDEGHGIGRGLGDGPGUGTGGGNGWGYHTHMVAHNHKHUISINIDIRIQIEIMILITJMJPJEJOKZKEKIKPKRKWKGLALVLBLSLRLYLILTLUMOMGMWMYMVMLMTMHMQMRMUYTMXFMMDMCMNMEMSMAMZMMNANRNPNLNCNZNINENGNUNFMPNOOMPKPWPSPAPGPYPEPHPNPLPTPRQAMKRORURWREBLSHKNLCMFPMVCWSSMSTSASNRSSCSLSGSXSKSISBSOZAGSSSESLKSDSRSJSECHSYTWTJTZTHTLTGTKTOTTTNTRTMTCTVUGUAAEGBUMUYUZVUVEVNVGVIWFEHYEZMZWAX

Количество товара

Предпочтительный реселлер (если он у вас есть)

Дополнительные комментарии

Вы хотите получать от Кенсингтона соответствующие маркетинговые сообщения? да Нет

Универсальный автомобильный чехол Triguard для легкой погоды

Описание продукта

Защита от непогоды

Универсальные автомобильные чехлы Coverking Triguard имеют размер, соответствующий вашему автомобилю, и помогают защитить его от непогоды.Доступный только в сером цвете, крышка отталкивает внешнюю влагу, позволяя влаге выходить изнутри, уменьшая рост плесени и грибка. Это легкое покрытие из полипропилена, обработанного ультрафиолетом, и трехслойной конструкции с усиленными двойными прошитыми швами и защитными втулками, устойчивыми к царапинам. Это позволяет закрепить или зафиксировать крышку на месте, не беспокоясь о том, чтобы испортить отделку вашего автомобиля. Универсальные автомобильные чехлы Triguard имеют эластичную нижнюю кромку, которая обеспечивает плотное прикрытие вашего автомобиля от пыли и влаги.

Универсальные защитные материалы

Уведомления об использовании автомобильного чехла

• Не устанавливайте автомобильные чехлы на недавно покрашенные автомобили.
• Трансформируемые крыши, окна, солнечные и лунные крыши должны быть полностью закрыты перед тем, как накрыть автомобиль.
• Не используйте укрытие во время движения автомобиля.
• В холодных условиях не снимайте крышку в необычных обстоятельствах, когда между крышкой и автомобилем образовался слой льда. Чтобы ускорить оттаивание, облейте крышку теплой водой, так как лед необходимо разморозить перед удалением.
• Не полагайтесь только на эластичное дно чехла даже при умеренном ветре.Используйте встроенные защитные люверсы при сильном ветре. В условиях сильного ветра (30+ миль в час) не следует использовать чехлы.
• Не накрывайте завернутый автомобиль.
• Для автомобилей, хранящихся под навесом в течение длительного времени, проверяйте состояние автомобиля каждые 3 недели.

Срок изготовления

Наши чехлы изготавливаются на заказ, и, как и большинство компаний, на производство Coverking влияют ограничения и задержки COVID-19.Пожалуйста, знайте, что изготовление и доставка вашего заказа является нашим главным приоритетом, хотя Баллистические и кожзаменители чехлы на сиденья могут занять около 6 недель . Если вам нужен качественный чехол, Coverking стоит подождать.

Индивидуальные автомобильные чехлы — 1-2 недели
Пользовательские чехлы на сиденья — 1-2 недели
Пользовательские чехлы на приборную панель — 1-2 недели
Пользовательские литые чехлы на приборную панель — 1-2 недели
Индивидуальные солнцезащитные козырьки — 1 неделя
Индивидуальные напольные покрытия — 1-2 недели

Товары универсального типа отправляются в течение 1 недели.

Срок изготовления не гарантируется. После покупки вы можете отслеживать ход выполнения вашего заказа в процессе производства.

Границы | Появление универсальной иммунной рецепторной Т-клеточной терапии рака

Традиционная терапия CAR Т-клетками: успех и проблемы

Иммунотерапия рака — это быстро развивающаяся область, которая недавно продемонстрировала клиническую эффективность при лечении солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований (1–4). Были разработаны многочисленные клинические подходы для перенаправления и / или усиления иммунной функции против опухолевых клеток, включая моноклональные антитела, ингибиторы контрольных точек, биспецифические антитела, взаимодействующие с Т-клетками (BiTE) и перенос адоптивных клеток (ACT).Применение АКТ-терапии для лечения злокачественных опухолей было расширено за счет использования Т-лимфоцитов, сконструированных для экспрессии химерных антигенных рецепторов (CAR) (5). CAR представляет собой химерный слитый белок, состоящий из внеклеточного вариабельного фрагмента одноцепочечного антитела (scFv), часто полученного из антитела, специфичного к опухолевому антигену, который генетически слит с внутриклеточными сигнальными доменами Т-клеток, тем самым перенаправляя специфичность Т-клеток и активацию в направлении антигена. экспрессируется на поверхности раковых клеток MHC-независимым образом.Используя оптимизированные технологии переноса генов и передовые методики культивирования клеток, ген, кодирующий конструкцию CAR, может быть эффективно интегрирован в ДНК нереактивных Т-клеток пациентов, превращая их в Т-клетки, реагирующие на раковые антигены, с терапевтическим потенциалом.

В значительной степени клинический успех терапии CAR Т-клетками пришелся на лечение CD19-положительных В-клеточных злокачественных новообразований с использованием CD19-специфических CAR Т-клеток (CART19) (6–9). В настоящее время существует два продукта CART19, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA): тисагенлеклеуцел и аксикабтаген цилолейцел.Tisagenlecleucel, разработанный в Университете Пенсильвании, состоит из внеклеточного CD19, нацеленного на scFv (FMC63), слитого с внутриклеточными сигнальными доменами CD137 (4-1BB) и CD3z, и был одобрен для лечения рецидива / рефрактерного (r / r) B клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ALL) и диффузная большая B-клеточная лимфома (DLBCL) (10–12). Axicabtagene ciloleucel использует тот же CD19-специфический scFv, но содержит CD28 и CD3z в качестве внутриклеточных сигнальных доменов и был одобрен для лечения (r / r) большой B-клеточной лимфомы в октябре 2017 года (13).Основываясь на высоких показателях начальной ремиссии рака и стойких ответах у многих пациентов, получающих терапию клетками CART19, область ACT расширилась за счет терапии CAR-Т-клетками, которая теперь применяется против множества других антигенов, связанных с B-клетками, с обнадеживающими данными клинического ответа, которые сообщаются в исследованиях нацелены на BCMA, CD20 и CD22 (14–16).

Несмотря на беспрецедентный клинический успех CAR Т-клеток при этих типах рака, использование «живого лекарства» принесло с собой новые сложные побочные эффекты и токсичность.После распознавания целевого опухолевого антигена активация и размножение CAR-Т-клеток с огромной скоростью может привести к синдрому высвобождения цитокинов (CRS), распространенному побочному эффекту терапии CAR-T-клетками, который характеризуется заметно повышенным уровнем растворимых IL2, IL6, IL10, IFNg, а также повышение уровня СРБ, ферритина и снижение фибриногена (8). В доклинических моделях CAR-ассоциированный CRS связан с высвобождением миелоидными клетками IL-1 и IL-6, подтверждая текущий клинический метод контроля CRS с использованием антитела против IL-6 тоцилизумаба и предлагая вариант для IL- 1 антагонистов в контроле CRS (17, 18).В дополнение к CRS, все клинически одобренные методы лечения CAR-Т-клетками могут вызывать стойкую аплазию В-клеток у пациентов из-за длительной персистенции и анти-В-клеточной активности введенных клеток CART19. В то время как аплазия B-клеток как токсичность у пациентов, получавших лечение клетками CART19, поддается лечению внутривенным лечением иммуноглобулином и антибиотиками, в некоторых испытаниях CAR-T-клеточной терапии, где целевой антиген высоко экспрессируется на раковых клетках и экспрессируется на более низких уровнях в нормальных здоровых тканях, что приводит к токсичности на мишени и за пределами опухоли (19–21).Исходя из современной практики, в настоящее время не существует механизмов для количественного и временного контроля над размножением и активацией CAR Т-клеток после их введения.

Наконец, хотя почти 90% пациентов с r / r B-ALL достигают полного ответа через 1 месяц после введения клеточной терапии CART19, у значительного числа пациентов все еще наблюдается рецидив (22). Только 55% пациентов, у которых был начальный ПР, не страдают от болезни через 1 год, но рецидивы редко наблюдаются через 1 год.У этих пациентов возникают два основных механизма рецидива. У некоторых пациентов рецидивы связаны с плохой функцией или устойчивостью Т-лимфоцитов (23, 24). Обычно это рецидивы CD19 +, при которых лейкозные бласты поддерживают поверхностную экспрессию мишени CD19, и, соответственно, пациента можно повторно лечить с помощью CART19. У второй группы пациентов рецидивы возникают, несмотря на сильную начальную активность и приживление клеток CART19. В этих случаях лейкоз рецидивирует с очевидной потерей CD19. В настоящее время выявлены три основных механизма выхода опухоли CART19.Многочисленные исследования показали, что устойчивость к терапии CART19 сопровождается очевидным исчезновением целевого белка CD19 в результате сплайсинга, сдвига рамки считывания или делеции (25, 26). В некоторых случаях одна из двух копий гена, кодирующих CD19 на хромосоме 16, удаляется, а другая копия становится поврежденной в результате мутаций в кодирующих областях гена CD19, чаще всего в экзоне 2, который кодирует эпитоп. распознается CD19 CAR. По альтернативному механизму сплайсинга генов экзоны 2, 5 и 6 часто пропускались у одних и тех же пациентов, что делало мутации в экзоне 2 в значительной степени несущественными, поскольку делеция экзонов 5 и 6 приводила к преждевременному прекращению белка CD19 и удалению экзон 2 привел к продукции модифицированной версии CD19, которая была более стабильной, чем его стандартная версия, но не распознавалась клетками CART19.Другие исследования продемонстрировали переключение клонов как еще один возможный механизм устойчивости к CART19 (27, 28). Gardner et al. сообщили о двух уникальных CD19-отрицательных рецидивах, возникающих в результате переключения линии ALL на AML вскоре после терапии клетками CART19 у двух из семи пролеченных пациентов с лейкемией смешанной линии (MLL) B-ALL (28). В одном редком случае ген CD19 CAR был сконструирован в один лейкемический клон B-ALL (29). Здесь присутствие анти-CD19 scFv части CAR и его связывание с молекулой CD19 на поверхности лейкозных клеток привело к замаскированной экспрессии мишени CD19, что привело к устойчивости к терапии CART19.

Таким образом, терапия CAR Т-клетками, которая предназначена для нацеливания только на один опухолевый антиген, позволяет опухолевым клеткам избегать терапии из-за потери целевого антигена или антигенного эпитопа, без простого и эффективного метода переключения целевого антигена без необходимости совершенно новый АВТО. Хотя лечение CD19-негативного рецидива рака после терапии CART19 может быть достигнуто путем последующего введения CD123 или CD22 CAR Т-клеток, это связано со значительными финансовыми затратами и рисками для безопасности (15, 30).В качестве альтернативы, Т-клетки, сконструированные для обеспечения двойной антигенной специфичности (например, CD19 и CD123), могут опосредовать более полную ремиссию и преодолевать эти механизмы ускользания антигена (31).

Помимо парадигмы CART19, ограниченное нацеливание одного опухолевого антигена на CAR T-клетки, по-видимому, является основным ограничивающим фактором для успешного лечения CAR T-клетками солидных опухолей. В отличие от B-ALL, где почти все раковые клетки экспрессируют антиген CD19, солидные опухоли часто состоят из опухолевых клеток с различными и гетерогенными уровнями экспрессии антигена-мишени, что делает их нечувствительными к распознаванию CAR Т-клетками (32).Об этом свидетельствует исследование внутривенной инфузии CAR-Т-клеток для лечения рецидивирующей глиобластомы (GBM), где CAR-T-клетки EGFRvIII эффективно перебрасывались в области активного GBM, а уровни экспрессии EGFRvIII в сохраняющихся поражениях снизились в 71,4% (5/7) случаев. пролеченные пациенты, у которых была доступна постинфузионная опухоль (33). Альтернативные стратегии CAR будут необходимы для доставки множества антигенов и адаптации к изменениям, которые сопровождают давление иммунной системы против одного антигена.

Универсальные иммунные рецепторы с адаптируемой специфичностью

CAR представляют собой архитектурно жесткие модульные белки, которые обычно состоят из внеклеточного целевого домена антигена, внеклеточной спейсерной области, трансмембранного домена и одного или нескольких внутриклеточных сигнальных доменов.Таким образом, CAR представляют собой принудительный, доминантный обход связывания традиционного Т-клеточного рецептора (TCR) с комплексами пептид / MHC для активации Т-клеток, но, как и TCR, их специфичность фиксирована и определяется scFv, используемым при создании АВТО конструкция. Таким образом, как только CAR встроен в Т-клетку, перенаправленная специфичность и активность модифицированной Т-клетки становятся постоянными и нелегко адаптировать или контролировать.

Чтобы преодолеть это и другие ограничения терапии CAR Т-лимфоцитами, мы и другие разработали альтернативные конструкции химерных рецепторов, которые частично полагаются на фундаментальные принципы традиционной архитектуры CAR, но обеспечивают средства для количественного и временного контроля специфичности CAR Т-клеток. и активность.Эти адаптируемые химерные белки, называемые универсальными иммунными рецепторами (UIR), поддерживают относительно аналогичную структуру с CAR, но содержат внеклеточный адаптерный домен, который функционирует как ортогональный мост между внутриклеточными сигнальными доменами Т-клеток и лигандом, направленным на растворимый опухолевый антиген (TL). В отличие от подхода CAR, эта стратегия позволяет избирательное посттрансляционное перенаправление специфичности Т-клеток и их функции против антиген-несущих опухолевых клеток (рис. 1). Соответственно, конструкция UIR с разделенной структурой имеет потенциальное преимущество, заключающееся в возможности преодоления нескольких ограничений стандартной CAR-терапии; а именно, допуская дозовое регулирование эффекторной функции, перенаправление CAR T-клеток против множества антигенов-мишеней или эпитопов и возможность использовать один химерный рецептор для нацеливания на множественные типы опухолей.

Рисунок 1 . Универсальные иммунные рецепторы обладают расширенным потенциалом нацеливания на множество антигенов, ассоциированных с опухолью . (A) Классические Т-клетки CAR способны нацеливаться только на один ассоциированный с опухолью антиген (TAA), что позволяет опухолевым клеткам уклоняться от обнаружения за счет потери или подавления регуляции целевой TAA или экспрессии вариантов сплайсинга TAA. Для борьбы с этим универсальные иммунные рецепторы допускают одновременное добавление (B) или последовательное добавление (C) лигандов, нацеленных на несколько TAA.Одновременное нацеливание на несколько TAA может снизить вероятность уклонения от иммунитета, наблюдаемого при нацеливании на один антиген, в то время как способность изменять выбранную мишень антигена с течением времени может позволить непрерывное нацеливание на развивающийся антигенный ландшафт опухоли.

Концептуально, все универсальные иммунные рецепторы выполняют одну и ту же основную функцию: обеспечение активации Т-клеток в ответ на связывание внеклеточного адаптера с партнерским связывающим доменом или «меткой» на антиген-связанной TL.Партнерство связывания адаптера с меткой заменяет стандартное взаимодействие scFv с антигеном, которое вызывает активацию Т-клеток в Т-клетках CAR. Хотя все UIR соответствуют этой базовой структурной стратегии, на сегодняшний день разработаны четыре различных типа UIR: (i) рецепторы зависимой от антител клеточной цитотоксичности (ADCC) (34–37), (ii) биспецифическое связывание, опосредованное белками (38, 39), (iii) CAR против меток (40–51) и (iv) специфичные для меток взаимодействия (52–54) (рис. 2).

Рисунок 2 .Типы универсальных иммунных рецепторных платформ. Соединение сигнальных доменов внутриклеточных Т-клеток и нацеливание на антиген через внеклеточный адаптерный фрагмент является фундаментальной конструкцией всех современных универсальных иммунных рецепторов. Изменения этого формата привели к развитию четырех различных подмножеств UIR. UIR, специфичные для тегов, основаны на связывании внеклеточного домена с тегом, присутствующим на целевом лиганде. Это можно сделать либо с помощью естественных партнеров по связыванию, таких как авидин-биотиновые или лейциновые застежки-молнии, либо путем связывания антитела CAR с его родственной антигенной меткой.Молекулы, взаимодействующие с биспецифическим белком, лежат в основе другого подмножества UIR, одновременно задействуя Т-лимфоциты и опухоль, чтобы стимулировать эффекторную функцию Т-клеток. Конечная платформа UIR функционирует по механизму, аналогичному антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC), путем взаимодействия опухолеспецифических антител с внеклеточным связывающим доменом CD16 Fc.

Fc-связывающие химерные иммунные рецепторы

UIR применяют многие из основных принципов ADCC к Т-клеточной терапии. В ADCC эффекторные клетки, которые экспрессируют Fc-рецепторы, могут активно лизировать клетку-мишень, чьи мембранные поверхностные антигены связаны специфическими антителами, которые служат иммунологическим мостиком между Fc-рецептором и антигеном-мишенью.Кроме того, клинические наблюдения в ходе испытаний моноклональных антител предполагают, что ADCC, опосредованная клетками, несущими FcγRIIIa (CD16), такими как клетки естественных киллеров (NK), является основным механизмом действия.

В 2006 году Клемансо и его коллеги сообщили о ранней форме UIR, которая состояла из внеклеточного домена CD16, прикрепленного к внутриклеточному домену FcIR (34). Они отметили, что ген, кодирующий FcγRIIIa, обнаруживает функциональный аллельный диморфизм, генерирующий аллотипы с остатком фенилаланина (F) или валина (V) в положении аминокислоты 158.Поскольку NK-клетки от доноров, гомозиготных по FcγRIIIa-158V (VV), связывают больше человеческих IgG1 и IgG3, чем NK-клетки от доноров, гомозиготных по FcγRIIIa-158F (FF) (55), использование CD16 (VV) в качестве внеклеточного адаптера является предпочтительным. над CD16 (FF) в развитии UIR, поскольку это позволяет усилить связывание изотипов человеческого IgG с рецептором. Clémenceau et al. показали, что человеческие Т-клетки, сконструированные для экспрессии химерного белка CD16VV, сохраняют свою естественную специфичность, инстиллированную их эндогенным Т-клеточным рецептором, но дополнительно пролиферируют, секретируют цитокин и специфически убивают антиген-положительные лейкозные клетки in vitro при добавлении CD20-специфического (ритуксимаба) ) Антитело IgG.Примечательно, что платформа CD16VV позволяет использовать антитела клинического уровня без дополнительных манипуляций, а активация CD16 (VV) UIR T-клеток зависела от иммобилизации антитела; растворимый IgG, который может быть обнаружен в кровотоке, не активировал Т-клетки UIR. Позже эта группа продемонстрировала способность этой системы опосредовать регрессию рака на доклинической модели подкожного рака молочной железы HER2 + человека in vivo после внутрибрюшинной инъекции HER2-специфического трастузумаба и последующего введения CD16 (VV) -инженерных NK-клеток, NK- 92 ^CD16 (56).Используя аналогичную платформу, Ochi et al. показали перенаправленную Т-клеточную специфичность против HER2, CD20 и CCR4 in vitro и цитотоксические эффекторные функции против клеток лимфомы Раджи, введенных иммунодефицитным мышам (36). Понимая, что включение костимулирующего сигнального домена усиливает пролиферацию, устойчивость и функцию CAR Т-клеток (57–61), позже был разработан UIR CD16 (VV), который содержится в тандемных внутриклеточных сигнальных доменах 4-1BB и CD3z (4-1BBz). ), причем 4-1BBz демонстрирует наибольшую эффективность in vitro (35).

На основании этих и других результатов в настоящее время проводятся клинические испытания с использованием CD16VV UIR для лечения неходжкинской лимфомы (CD20 +), HER2-положительного рака (трастузумаб) или множественной миеломы (SEA-BCMA) (Unum: NCT02776813, NCT03189836 , NCT03266692, NCT03680560). Результаты ранних клинических испытаний препарата CD16 (VV), ACTR087 (Unum), в низкой дозе (0,5 × 10 ⁶ T-клеток ACTR / кг) в сочетании с анти-CD20-антителом, ритуксаном, включали два полных ответа и один частичный ответ у 6 поддающихся оценке пациентов с НХЛ, устойчивой к ритуксану; побочных эффектов, связанных с активацией Т-лимфоцитов, не наблюдалось.Однако на уровне дозы два (1,5 × 10 ⁶ T-клеток ACTR / кг) два из девяти пролеченных пациентов умерли от серьезных побочных эффектов, которые включали тяжелый СВК (синдром высвобождения цитокинов) и нейротоксичность. Из двух событий СВК у одного пациента впоследствии был смертельный случай энтерококкового сепсиса, который считался связанным с ACTR087, а у одного пациента впоследствии был смертельный случай сепсиса, который считался не связанным с ACTR087. После временного приостановления FDA эти испытания снова открываются с измененными протоколами и дозированием.

Неизвестно, связана ли способность домена CD16VV связываться с агрегированными или потенциально аутореактивными IgG в кровотоке или иммобилизованными в тканях с этой токсичностью, однако Fc-связывающие UIR остаются потенциально менее специфичными, чем другие UIR. типы моделей из-за их внутренней способности связывать IgG хозяина.

Разработка UIR, которые используют лиганды биспецифического таргетинга

Следующие три платформы UIR дополнительно повышают специфичность рецептора его TL.Биспецифические связывающие белок UIR функционируют за счет совместного взаимодействия опухолевого антигена и внеклеточной части UIR через растворимый биспецифический мостиковый белок. Это позволяет напрямую включать костимуляцию в ответ Т-клеток, что является преимуществом по сравнению с существующими биспецифическими активаторами Т-клеток (BiTE), которые напрямую задействуют только CD3z. Кроме того, инженерия ex vivo биспецифических UIR антител дает возможность выбрать и расширить желаемую субпопуляцию Т-клеток, тогда как BiTE могут без разбора связывать все экспрессирующие CD3 Т-клетки, независимо от того, являются ли они провоспалительными или иммунодепрессивными.Урбанска и его коллеги разработали первые биспецифические UIR антител с использованием внеклеточного домена собственного белка, рецептора фолиевой кислоты α (FRα), генетически слитого с внутриклеточными сигнальными доменами Т-клеток CD28 и CD3z (38). В экспериментах по совместному культивированию добавление нового биспецифического антитела, нацеленного на FRα, и опухолевого антиген-специфического антигена (CD20) привело к избирательному перенаправлению Т-клеток UIR против опухолевых клеток CD20 +, в то время как нетрансдуцированные клетки оставались неактивными. Повышенная секреция цитокинов IFNg, TNFα и IL-2 зависела от включения сигнального домена CD28 в UIR.Совсем недавно Aleta Biotherapeutics (Натик, Массачусетс) описала параллельную технологию, которая позволяет перенаправлять Т-клетки CART19 против дополнительных опухолевых антигенов за счет использования растворимого слитого белка CD19-антитело (39). Здесь часть белка CD19 связывается с рецептором CART19, в то время как часть scFv связывается с антигеном-мишенью, соединяя Т-клетки и опухолевые клетки. Эта технология использует преимущества известной клинической активности и устойчивости клеток CART19 у пациентов и может предоставить клинический инструмент для решения проблемы CD19-негативного рецидива у реципиентов CART19 путем перенаправления Т-клеток CAR против CD20 с использованием слитого белка CD19-CD20scFv.Он также может быть полезен при лечении солидных опухолей, однако потенциальная индукция СВК, нейротоксичности и долговременной аплазии В-клеток у этих пациентов остается риском. Этот риск ограничен в подходах к UIR, специфичным для тегов, при которых UIR однозначно связывается с TL, а не с другими белками клеточной поверхности в организме.

Универсальные иммунные рецепторы, специфичные для меток и антител

Tag-специфические UIR используют естественную систему связывания лиганд-лиганд для облегчения взаимодействий рецептор-TL.Опираясь на известное взаимодействие между биотином и авидином, в первом разрабатываемом метко-специфическом UIR использовался димерный куриный авидин для внеклеточного домена рецептора, что позволило перенаправить сконструированные Т-клетки против биотинилированных TL, включая scFv и антитела (52 ). Т-клетки, экспрессирующие биотин-связывающий иммунный рецептор (BBIR), исключительно распознают, связывают и убивают раковые клетки, предварительно нацеленные на антиген-специфические биотинилированные антитела, но не небиотинилированные антитела, в зависимости от дозы TL.Универсальность, обеспечиваемая BBIR, также позволяет осуществлять последовательное или одновременное нацеливание на комбинацию различных антигенов, обеспечивая индивидуальную специфичность антигена в зависимости от времени и дозы. Дальнейшая работа над биотин-специфической платформой привела к использованию внеклеточного домена мономерного стрептавидина с высоким сродством (53). Cho et al. разработали специфичную для тегов систему, названную SUPRA CAR, с использованием синтетических и человеческих доменов лейциновой молнии с уникальной способностью контролировать эффекторную функцию посредством настройки аффинности взаимодействия UIR-TL (54).

— это UIR, в которых используется стандартный рецептор CAR на основе scFv, родственным антигеном которого является небольшой пептид или метка молекулы. Эти метки генетически слиты или химически конъюгированы с различными типами TL, от небольших молекул до антител. Эти TL, меченные меткой, служат мостом между Т-клеткой против метки CAR и опухолевой клеткой, экспрессирующей антиген, что приводит к титруемому проявлению эффекторной функции. CAR против меток были разработаны для связывания FITC (40, 43, 44, 47, 50), пептидного неоэпитопа (PNE) из дрожжевого фактора транскрипции GCN4 (45, 47, 49, 51) и пептида E5B9, производного из ядерного антигена-La-SS-B (41, 42, 46–48).Присущая этим системам на основе тегов гибкость может позволить усовершенствовать конструирование рецептора или TL для оптимизации эффекторной функции Т-клеток против определенных типов опухолей. Хотя ни один из CAR против меток в настоящее время не используется в клинике, и Endocyte (анти-FIT CAR), и Calibr (анти-PNE CAR) продвигаются к клиническим испытаниям своих соответствующих платформ.

Существует множество аспектов этих платформ, которые необходимо будет точно спроектировать для того, чтобы их истинный потенциал был реализован в клинике, но текущая литература по UIR ясно иллюстрирует значительную перспективу, которую эти рецепторы имеют для клинического использования.

Аспекты дизайна универсальных иммунных рецепторов

Из-за раздельной природы рецептора и TL необходимо тщательно продумать конструкцию каждого члена и части, чтобы гарантировать оптимальную функциональность против целевых опухолей. На состав UIR, вероятно, будут влиять те же факторы, которые влияют на стандартный дизайн CAR, включая выбор оптимальных доменов стимуляции и костимуляции, шарниров, трансмембранных областей и целевых доменов (5). CAR T-клетки обычно используют scFv в качестве стандартной нацеливающей группы, хотя также использовались другие молекулы, такие как DARPins и белки клеточной адгезии (62, 63).Каждый из этих уникальных TL должен быть спроектирован по отношению к самой конструкции рецептора. Для перенаправления UIR-Т-клеток используется более широкий спектр молекул TL, включая антитела, scFv, биспецифические scFv, фрагменты Fab, нанотела и небольшие молекулы (43, 45, 46, 52). Расширенный репертуар потенциальных типов TL дает дополнительную возможность изменять многие свойства самой системы UIR, такие как сродство рецептора к TL, сродство TL к целевому антигену, валентность связывания эпитопа, фармакокинетика эффекторной функции. , а также пенетрантность опухоли и распределение TL (48, 54, 64, 65).Валентность и размещение тегов также являются ключевыми факторами для развития TL, с потенциалом влиять на эффекторную функцию и индуцировать независимую от мишени активацию (45, 66). Новые данные предполагают, что эти факторы будут иметь большое влияние на разработку оптимально функциональных систем UIR против каждого антигена-мишени.

Управление иммунологическим синапсом

Одним из ключевых аспектов дизайна CAR и BiTE является оптимизация иммунологического синапса, образованного между Т-клеткой и клеткой-мишенью (67).Шарнирные домены, обычно происходящие из молекул IgG4 или CD8, служат для расширения scFv дальше от плазматической мембраны для большей эффективности связывания лиганда и лизиса опухоли (5). Длина шарнирной области может иметь сильное влияние на функцию CAR, при этом оптимальная длина спейсера варьируется в зависимости от целевого эпитопа (68, 69). Вставка гибкой шарнирной области может также ослабить стерическое ингибирование между CAR-связывающими частями и злокачественными эпитопами, что видно по улучшенным возможностям лизиса CAR, нацеленного на MUC1 (70).Таким образом, внеклеточный спейсерный домен в стандартных CAR, вероятно, необходимо оптимизировать для каждой конкретной антигенной мишени, чтобы обеспечить максимальную эффективность CAR Т-клеток.

Пространственное соотношение между Т-клеткой, несущей UIR, и опухолевой клеткой может быть изменено либо за счет внеклеточного спейсерного домена рецептора, либо за счет размера TL, либо за счет размещения метки на TL. Используя сайт-специфическую конъюгацию меток и методы молекулярной инженерии, исследования UIR антител показывают, что размещение метки на TL важно для оптимизации ее эффективности против каждого антигена-мишени и зависит от того, находится ли эпитоп дистальнее или проксимальнее мембраны опухолевой клетки 44, 45).Например, одно исследование продемонстрировало, что целевое размещение метки проксимальнее сайта связывания эпитопа увеличивает противоопухолевую активность в нацеливании на опухолевые клетки CD19 + (45). В дополнительных исследованиях напрямую сравнивали сайт-специфическую конъюгацию с меткой со случайной конъюгацией с меткой и отмечали, что случайное включение привело к снижению эффективности как in vitro, , так и in vivo (44). Взятые вместе, эти результаты продемонстрировали, что размещение метки может быть оптимизировано независимо от рецептора за счет использования сайт-специфической конъюгации метки метки с TL.

Изменение внеклеточного спейсера UIR — еще один метод оптимизации пространства синапсов. Используя свою систему тегов PNE, Rodgers et al. показали, что использование короткой шарнирной области IgG4 приводит к повышению эффективности нацеливания на клетки CD19 + (45). В дополнительных экспериментах, направленных на CD20 и CD22 с UIR T-клетками, была дополнительно продемонстрирована важность сочетания правильного шарнира с размещением метки для оптимального лизиса опухолевых клеток (44, 45). Взятые вместе, эти результаты подчеркивают необходимость точной инженерии для оптимизации активности UIR T-клеток для данного антигена.В отличие от стандартных CAR, эта оптимизация может быть выполнена путем изменения TL, что означает, что один рецептор UIR все еще может использоваться для оптимального нацеливания на несколько антигенов. Поскольку экзогенное развитие TLs может осуществляться независимо от манипуляции с самим рецептором, это потенциально может обеспечить более высокую пропускную способность скрининга и оптимизацию эффекторной функции по сравнению с методами оптимизации, используемыми для отдельных CAR.

Токсичность и методы регуляции функции эффекторных клеток

Как упоминалось ранее, терапия CAR Т-клетками не лишена токсичности.Вовлечение Т-лимфоцитов в мишени является потенциально фатальным побочным эффектом CAR-терапии. Это особенно проблематично при нацеливании на солидные опухоли, которые часто сверхэкспрессируют антигены, уже присутствующие в нормальной ткани. Нацеливание на обычно сверхэкспрессируемый опухолевый антиген HER2 было фатальным в клиническом исследовании с одним пациентом с осложнениями, потенциально возникающими из-за распознавания низкого уровня HER2, экспрессируемого на нормальных клетках легких (20). Раннее клиническое испытание метастатической почечно-клеточной карциномы было вынуждено прекратить лечение после того, как у четырех из восьми пациентов обнаружились аномалии ферментов печени, вероятно, из-за нацеливания карбоангидразы IX (CAIX) на эпителиальные клетки желчных протоков введенным CAIX-специфическим CAR- Т-клетки (21).Кроме того, синдром высвобождения цитокинов, вызванный устойчивой активацией Т-клеток после инфузии, может вызвать серьезные осложнения для здоровья у пациентов (71, 72). Сообщалось также о неврологической токсичности, включая делирий при лихорадочных состояниях и глобальную энцефалопатию, в связи с терапией CD19-направленными CAR Т-клетками и частично она может быть связана с CRS (73, 74). Хотя CRS в настоящее время контролируется инфузией антитела против IL6 тоцилизумаба, способность контролировать эффекторную функцию CAR Т-клеток может облегчить его потребность.

Повышение клинической безопасности CAR T-клеток при сохранении противоопухолевой функции в настоящее время является основной областью исследований. Прилагаются значительные усилия для разработки эффективных механизмов безопасности для отключения или иного титрования функции CAR-T-клеток в случае неуправляемой токсичности. Эти «переключающие» функции используют экзогенные молекулы для индукции активации или гибели CAR-T-клеток. Первая система суицидального переключения перенесла ген тимидинкиназы вируса простого герпеса (HSV-TK) в донорские Т-клетки.При введении ганцикловира тимидинкиназа HSV-TK катализирует превращение ганцикловира в летальный трифосфат ганцикловир (GCV) (75). Несмотря на то, что система HSV-TK признана безопасной и эффективной с клинической точки зрения (76), она имеет недостатки в плане иммуногенности (77). Другим примером «выключения» является система индуцибельной каспазы 9 (iCAsp9), которая вызывает апоптоз в активированных Т-клетках при введении небольшой молекулы AP1903. После обработки те клетки, которые экспрессируют трансген iCasp9, быстро и предпочтительно уничтожаются, что позволяет прекратить активность Т-клеток in vivo (78, 79).Система iCasp9 CART в настоящее время проходит клинические исследования для лечения запущенной меланомы, нейробластомы, саркомы и других солидных опухолей, экспрессирующих GD2 (80). Ген Casp9 также был слит с рапамицин-связывающим доменом FKBP12, что позволило использовать рапамицин в качестве молекулы-переключателя (81).

ADCC-опосредованное истощение Т-клеток — еще один возможный метод устранения. Экспрессия внеклеточного домена EGFR в Т-клетках допускает истощение путем инфузии цетуксимаба и использовалась в клинических испытаниях, тестирующих MUC16, нацеленный на CAR Т-клетки (82, 83).Аналогичная методика была разработана путем экспрессии CD20 на Т-клетках, что позволило провести инфузию ритуксимаба как средство истощения сконструированных Т-клеток на моделях мышей (84). Эта система, названная RQR8, в настоящее время используется в клинических испытаниях неходжкинской лимфомы и множественной миеломы (NCT035, NCT03287804). Исследование, сравнивающее суицидальные переключатели истощения iCasp9, HSV-TK и CD20, пришло к выводу, что как iCasp9, так и CD20 позволяют быстрое и эффективное истощение Т-лимфоцитов, хотя iCas9 оказался более эффективным (85).Клинические испытания также проводились с использованием электропорированных мРНК CAR Т-клеток, которые постепенно теряют экспрессию CAR с течением времени по мере разрушения мРНК (86).

В качестве альтернативного подхода к уменьшению гибели внеопухолевых клеток были разработаны антиген-специфические ингибирующие химерные антигенные рецепторы (iCAR), которые включают внеклеточный антигенсвязывающий домен и внутриклеточный домен передачи сигналов CTLA-4 или PD-1. Это позволяет iCAR T-клеткам передавать тормозные сигналы в T-клетку для подавления ответа T-клеток только после связывания с аутоантигеном, экспрессируемым на нормальных клетках.Таким образом, сильная терапевтическая функция может быть сохранена против опухолевых клеток-мишеней, в которых отсутствует антиген здоровой ткани, в то время как любая здоровая клетка, несущая аутоантиген, будет запускать передачу сигналов CTLA-4 или PD-1 и предпочтительно будет сохранена (87). Подобно iCAR, замаскированные CAR (mCAR) остаются замаскированными от распознавания антигена до тех пор, пока протеаза, которая обычно активируется в микроокружении опухоли, не демаскирует домен распознавания антигена CAR, что позволяет локализовать распознавание и активность опухоли.В качестве доказательства концепции, mCAR третьего поколения, специфичный для EGFR, был «замаскирован» с помощью N-концевого пептида, который блокирует сайт связывания антител с EGFR-специфическим CAR (88). После воздействия протеаз, ассоциированных с опухолью, N-концевой пептид отщеплялся, и активность mCAR Т-клеток против EGFR повышалась.

В отличие от этих подходов, UIR используют методы контроля эффекторной функции, которые не включают прямую генную инженерию «выключателя уничтожения» или другую генетическую модификацию генома Т-клеток.Для того чтобы UIR могли взаимодействовать с опухолевыми клетками, экспрессирующими антиген, в систему необходимо ввести TL; в отсутствие TL UIR Т-клетки жизнеспособны, но неактивны. Это не относится к системам переключения-самоубийства, которые приводят к удалению сконструированного Т-клеточного продукта и, таким образом, к прекращению терапии. Т-клетки UIR сохраняются в кровотоке у обработанных мышей после исчезновения опухоли и прекращения введения TL (44, 45). Соответственно, прекращение введения TL может предотвратить побочные эффекты, связанные с постоянной активностью CAR Т-клеток, а также предоставить возможность для последующего введения TL при рецидиве рака.

В дополнение к преимуществам обеспечения безопасной, сконструированной персистенции Т-клеток, системы UIR обеспечивают механизм для количественного контроля функции эффекторных клеток путем манипулирования введенной дозой или изменения схемы дозирования (рис. 3). В подходе к производству и инфузии, аналогичном подходу, используемому для CAR Т-клеток, Т-клетки пациента, которые ex vivo сконструированы для экспрессии UIR, можно вводить до, одновременно или после введения TL.Как описано ниже, эти режимы дозирования TL позволяют точно контролировать секрецию цитокинов и лизис опухоли Т-клетками UIR in vitro и in vivo , а увеличение дозы в ходе лечения может бороться с рецидивом на моделях мышей (44, 45, 52, 54). Эти аспекты UIR имеют важное клиническое значение.

Рисунок 3 . Клинические этапы адоптивной Т-клеточной терапии с использованием универсальных иммунных рецепторов. Производство универсальных иммунных рецепторных Т-клеток для клинического использования будет осуществляться методами, аналогичными тем, которые в настоящее время используются для классических CAR Т-клеток.Многие из потенциальных преимуществ, которые может дать система UIR, будут зависеть от дозирования нацеливающего лиганда пациенту. Перед инфузией можно проводить конструирование нацеливающих лигандов независимо от рецептора, чтобы максимизировать эффекторную функцию против каждого антигена-мишени. Возможность изменять количество и частоту нацеленных доз лиганда позволяет жестко регулировать эффекторную функцию Т-клеток и служить способом контроля функции Т-клеток для снижения потенциальной токсичности при достижении регрессии рака.В случае острой токсичности инфузия блокирующего агента может обеспечить быстрое прекращение эффекторной функции Т-клеток. Кроме того, инфузия нацеливающих лигандов против множества опухолевых антигенов может предложить дополнительное преимущество нацеливания на гетерогенную популяцию клеток в опухоли с помощью одного Т-клеточного продукта.

Почти все пациенты с B-ALL, которые получают высокоактивные Т-клетки CART19, испытывают некоторый уровень СВК, варьирующийся от легких гриппоподобных симптомов до угрожающих жизни симптомов (89). Здесь вливание клеток CART19 приводит к драматическому воспалительному процессу, связанному с супрафизиологической пролиферацией Т-клеток и значительным повышением цитокинов, и часто связан с бременем болезни.Поскольку титрование дозы TL позволяет контролировать секрецию цитокинов UIR T-клетками in vitro, и in vivo, (45), снижение однократного дозирования TL, применение метрономного дозирования или использование режима дозирования TL с возрастающей дозой будет ожидается, чтобы снизить частоту или тяжесть СВК в клинике. В модели Nalm-6 лейкемии, обработанной Т-клетками UIR, введение низкой дозы CD19-специфичного TL индуцировало низкие уровни цитокинов в сыворотке, одновременно вызывая клиренс опухоли, который был значительно медленнее, но в конечном итоге столь же эффективен, как тот, который достигается с помощью обычных клеток CART19 ( 45).У некоторых мышей, получавших Т-клетки UIR, опухоль Nalm-6 позже рецидивировала, и в это время этим мышам повторно вводили более высокую дозу TL, что приводило к вторичному противоопухолевому ответу, аналогичному клеткам CART19. Это устанавливает принцип, согласно которому Т-клетки UIR можно вводить в комбинации с первоначально низкими, но возрастающими дозами TL для сдерживания CRS, но при этом для достижения мощной противоопухолевой активности, сравнимой с обычными клетками CART19.

Помимо СВК, у пациентов, получающих терапию Т-лимфоцитами, направленную на CD19, наблюдается пролонгированная аплазия В-клеток.Хотя это управляемая токсичность, она требует потенциально пожизненного внутривенного введения IgG (IV / IG) «заместительной дозы» и антибиотиков в качестве добавки (19). Как было продемонстрировано с использованием модели сингенного лейкоза UIR CD19 +, прекращение дозирования анти-CD19 TL после устранения опухоли позволяет восстановить эндогенную популяцию В-клеток, даже при продолжающемся присутствии неактивных Т-клеток UIR, и, следовательно, является важным шагом на пути к улучшению качество жизни пациентов после лечения (44).

Помимо схем дозирования TL, изменение аффинности между UIR и его родственной меткой или сродства между TL и антигеном-мишенью также являются возможными методами для усиленного контроля индуцированного уровня эффекторной функции Т-клеток (35, 54). В системе SUPRA CAR, которая основана на синтезе парных пар с лейциновой застежкой-молнией между UIR и TL, функция, регулируемая сродством, была продемонстрирована как in vitro, , так и in vivo посредством изменения аффинности спаривания лейциновой застежки-молнии (54).Эта способность контролировать сродство TL в системе UIR может обеспечить дополнительный уровень безопасности, аналогичный использованию scFv с более низким сродством в CAR, чтобы обеспечить специфическое нацеливание на опухолевые клетки, которые экспрессируют высокие уровни антигена, но не нормальные ткани, экспрессирующие низкий уровень антигена. уровень антигена (90, 91).

Аналогичным образом валентность меток на молекулу TL также влияет на эффективность Т-клеток UIR. В одном примере Fab-фрагменты CD19 и CD22 с двухвалентным сайт-специфическим размещением FITC последовательно демонстрируют более высокую эффективность in vitro и in vivo по сравнению с моновалентными формами (44).Однако влияние валентности метки не наблюдалось во всех UIR. Система PNE показала смешанные результаты активности TL при сравнении сайт-специфичного моновалентного и бивалентного размещения меток. Обработка ксенотрансплантатов Nalm-6 Fab анти-CD19 и PNE-CAR Т-клетками показала эквивалентную эффективность между моно- и двухвалентными TL с незначительным увеличением экспансии Т-клеток, наблюдаемым в моновалентной группе (45). Также было отмечено, что на оптимальную валентность метки может влиять выбранная шарнирная область UIR, поскольку более короткие шарнирные домены могут стерически ограничивать способность двух независимых рецепторов UIR связывать один поливалентный TL.

В качестве более прямого средства контроля Т-клеток, эффекторная функция UIR-Т-клеток может также быть остановлена ​​посредством специфической, синхронизированной блокады взаимодействия UIR-TL с использованием специфических UIR или конкурентов связывания меток (40, 54) (Рисунок 3). Этот метод может быть более быстрым по эффективности, чем отмена одного нацеливающего агента, что будет зависеть от кинетики клиренса in vivo TL, чтобы остановить функцию Т-клеток. Исследования in vivo с системами против FITC UIR и SUPRA CAR показали, что введение инертного не нацеливающего агента, содержащего необходимый UIR-связывающий фрагмент в избытке, является безопасным и эффективным методом ингибирования как секреции цитокинов, так и клиренса опухоли ( 40, 54).Это снова имеет дополнительное преимущество, позволяя UIR T-клеткам сохраняться в неактивной форме после проведения блокирующей терапии, по сравнению с системами суицидального переключения, которые приводят к делеции T-клеток и, таким образом, к прекращению терапии.

Гибкое нацеливание на антиген

Преобразование успеха CAR-Т-клеточной терапии, достигнутого при злокачественных гематологических заболеваниях, на лечение солидных опухолей было в значительной степени неудачным, но остается значительной клинической возможностью (2). Одним из ключевых факторов этих неблагоприятных результатов является то, что солидные опухоли, как правило, имеют гетерогенный клеточный состав и, следовательно, не имеют повсеместной экспрессии единственного опухолево-ассоциированного антигена (TAA) (32).Даже когда ответы кажутся изначально завершенными, потеря антигена является еще одной серьезной проблемой, которую необходимо преодолеть при терапии CAR Т-клетками.

В клинических испытаниях CART19 уклонение опухолевых клеток может происходить из-за потери экспрессии антигена или появления вариантов сплайсинга CD19, у которых отсутствует целевой эпитоп (26, 28, 92). В силу своей конструкции клетки CAR-T нацелены только на один опухолевый антиген. Хотя второй эпитоп теоретически можно было бы нацелить с помощью второй инфузии CAR Т-клеток, это потребовало бы дорогостоящего и трудоемкого производства нового Т-клеточного продукта для каждого пациента.Использование CAR с двойным нацеливанием (93–95), продуктов Т-клеток, содержащих две отдельные популяции CAR (31), или Т-клеток, трансдуцированных для экспрессии двух независимых рецепторов (96), — все это возможные подходы для преодоления этого препятствия, но эти методы все еще ограничивают общее количество целевых антигенов и не решает проблем потенциальной токсичности.

Одним из основных преимуществ UIR является их способность воздействовать на несколько антигенов последовательно или одновременно (52) (Рисунок 1). Одновременное нацеливание может снизить риск вариантов ускользания антигена во время лечения, в то время как последовательное нацеливание позволит использовать те же сконструированные Т-клетки для перенаправления против дополнительных антигенов, которые возникают по мере развития опухоли путем вливания новых TL.Биопсия и протеомная характеристика рецидивирующей / рефрактерной опухоли пациента также могут дать информацию для индивидуализированного дозирования последовательного TL (s) в более поздние моменты времени лечения, свойство, уникальное для платформ UIR (49). Множество различных твердых и гематологических антигенов-мишеней уже были успешно нацелены на текущие платформы UIR в доклинических моделях, демонстрируя расширенный литический потенциал, которым обладают эти системы (34, 35, 42, 43, 45, 52, 54). Urbanska et al. продемонстрировали, что тот же продукт Т-клеток UIR можно легко использовать для нацеливания на мезотелин, FRα или EpCAM (52).Исследование Cartellieri et al. Также продемонстрировало, что использование двух моноспецифических TL или одного биспецифического TL приводит к эффективной перенаправленной активности Т-клеток против CD33 + CD123 + клеток AML (46). Интересно, что биспецифический TL имел повышенную противоопухолевую эффективность по сравнению с добавлением двух его отдельных моноспецифических подкомпонентов.

Помимо нацеливания на несколько антигенов на поверхности раковых клеток, одновременное нацеливание как на опухолевые, так и на неопухолевые антигены имеет потенциал для дальнейшего повышения терапевтической эффективности.Многочисленные исследования показали замедленный рост опухоли и повышенную инфильтрацию Т-лимфоцитов за счет нацеливания антигенов, экспрессируемых в сосудистой сети опухоли (97–99). Синергетические эффекты наблюдались при комбинированном нацеливании на антиген сосудистой сети опухоли, рецептор-2 VEGF и несколько опухолеспецифических антигенов (99). Точно так же нацеливание на нормальные, но способствующие опухоли стромальные клетки с использованием CAR T-клеток, специфичных для белка, активирующего фибробласты, может ингибировать прогрессирование опухоли (100). Нацеливание на иммуносупрессивные клетки в микроокружении опухоли, такие как M2-подобные макрофаги, также может усиливать функцию Т-клеток (101).Хотя это еще не протестированные подходы, возможность сочетать нацеливание на опухолевые и неопухолевые антигены с одним клеточным продуктом может обеспечить синергию и пользу для общей эффективности лечения и будет подходом, уникальным для Т-клеток UIR.

Управление памятью Т-клеток, дифференциация и индивидуальные подмножества

Большинство современных продуктов CAR Т-клеток клинического уровня производятся из поликлональных Т-клеточных продуктов пациента без дополнительной сортировки по субпопуляциям Т-клеток.Хорошо задокументировано, что определенные подтипы Т-клеток, такие как наивные Т-клетки и Т-клетки центральной памяти, обладают повышенной пролиферацией и устойчивостью (102) и, следовательно, могут представлять собой лучшие подмножества стартовых клеток для использования в инженерной Т-клеточной терапии. В самом деле, повышенная частота CD4 + и центральных Т-клеток памяти в продукте перед инфузией коррелирует с повышенной персистентностью Т-клеток после инфузии, а развитие и поддержание CAR Т-клеток, которые смещены в сторону центрального фенотипа памяти, связаны с повышенной эффективностью у пациентов. в различных исследованиях CAR, в том числе у пациентов с B-ALL с устойчивой ремиссией (7, 9, 103, 104).Таким образом, определение подходов, которые способствуют этим благоприятным свойствам Т-клеток, вероятно, улучшит клиническую эффективность подхода UIR. В этом направлении исследований Rodgers et al. обнаружили, что дозирование TL может влиять на дифференцировку Т-клеток UIR (45). Здесь было показано, что способность титровать эффекторную активность PNE-специфических Т-клеток UIR влияет на постинфузионную дифференцировку Т-клеток in vivo с использованием моделей иммунодефицитных мышей. В частности, более низкая доза TL, нацеленного на CD19, обеспечивает наивысшие частоты CD4 и CD8 Т-клеток с фенотипом центральной памяти CD45RA – CD62L + и более низкую частоту терминальных эффекторных клеток по сравнению с состоянием TL с высокой дозой или со стандартными клетками CART19.

Совсем недавно Виуд и его коллеги использовали мышиную форму PNE-специфической системы UIR для изучения влияния схемы дозирования TL на формирование памяти UIR Т-клеток на сингенной мышиной модели таргетной терапии CD19 (51). В иммунокомпетентной сингенной модели восстановление CD19 + B-клеток после таргетной терапии CD19 обеспечивает потенциальное депо для хронической стимуляции антигеном. Исследователи обнаружили, что и время, и дозировка вводимой CD19-специфической TL регулируют амплитуду и фенотипическое распределение экспансии Т-клеток UIR.Примечательно, что острое вводное введение TL с последующим 3-недельным «отдыхом» и последующим острым вторым циклом TL вызывало резкое увеличение Т-клеток после второго цикла TL, в то время как более длительные циклы дозирования TL с сокращением периода покоя тормозили рост Т-клеток. Преимущества острого дозирования TL и фазы отдыха наблюдались как при высоких, так и при низких концентрациях TL. В момент устойчивой экспансии Т-клеток Т-клетки, увеличившиеся с помощью TL, преимущественно проявляли эффекторный и эффекторный фенотип памяти CD8.Однако после сокращения Т-клеток наблюдалось относительное уменьшение этих эффекторных подтипов и параллельное сохранение долгоживущих центральных клеток памяти, даже в отсутствие продолжающегося приема TL. Эти данные демонстрируют, что фаза покоя между циклами дозирования TL имеет жизненно важное значение как для экспансии Т-клеток UIR, так и для формирования центральной памяти Т-клеток, и что продолжительность фазы отдыха между циклами TL более важна, чем концентрация дозирования TL.

Хотя многие UIR функционируют через один домен связывания тегов, Cho et al.разработали ортогональные UIR, которые функционируют за счет связывания специфических белков лейциновой молнии с рецептором и TL (54). Поскольку отдельные пары лейциновых молний имеют исключительное взаимодействие друг с другом, их можно использовать для усиления контроля над функцией Т-клеток посредством расщепления сигнальных доменов и / или активации определенных подмножеств Т-клеток. Использование CAR с расщепленным сигнальным доменом было разработано для повышения безопасности, что потребовало двойного распознавания антигена CAR первого поколения и химерного костимулирующего рецептора (CCR), чтобы вызвать и сфокусировать надежную эффекторную функцию против опухолевых клеток (105, 106).Функциональность раздельной передачи сигналов в системе UIR позволит еще более жестко управлять функцией Т-клеток с помощью логического элемента «И» с добавленной способностью независимо титровать дозу активности каждого расщепленного рецептора и модулировать антигены-мишени с помощью одного клеточного продукта (54). . Контроль отдельных подмножеств Т-клеток также достигается с помощью ортогональных UIR, что позволяет включать уникальные сигнальные домены в отдельные подтипы клеток и внешний контроль сигнальных путей посредством введения определенных TL.При дальнейшем развитии эти UIR с логическим стробированием обладают способностью повышать уровень точности и настраивать иммунные функции при Т-клеточной терапии.

Возможные проблемы и проблемы для UIR

Хотя разработка платформ UIR для клинического использования дает множество преимуществ, они имеют свой собственный уникальный набор потенциальных проблем. Во главе угла стоит потенциал иммуногенности. Иммуногенность при лечении CAR Т-клетками была документально подтверждена ранее, чаще всего при разработке человеческих антител против IgG мыши (HAMA) в ответ на scFv мышиного происхождения (86).Один случай индукции HAMA привел к анафилаксии и остановке сердца у пациента, получавшего многократные и отсроченные инфузии антимезотелинового CAR, несущего scFv мышиного происхождения (107). Большинство систем UIR в настоящее время полагаются на использование молекул, которые могут вызывать аналогичный иммунный ответ у пациентов. Хотя некоторые платформы UIR утверждают, что имеют низкую вероятность иммуногенности (41, 42, 45, 46, 48), для каждого UIR потребуется тщательная клиническая оценка, особенно тех, которые используют неэндогенные белки в своей конструкции.

Выбор оптимально спроектированных TL также сопряжен со своими уникальными проблемами. На сегодняшний день CD16VV UIR — единственная текущая платформа, в которой в качестве TL используются необработанные реагенты клинического уровня. Другие платформы, такие как FITC UIR, использовали реагенты клинического уровня, такие как трастузумаб и цетуксимаб, случайным образом конъюгированные с молекулами FITC (40). Хотя эти реагенты были функциональными in vitro и in vivo , добавление случайно конъюгированных молекул может привести к изменению партии во время продукции TL.Использование новых методов сайт-специфической конъюгации могло бы смягчить эту проблему и позволить более последовательное производство TL с использованием клинических реагентов. Все другие платформы полагаются на использование клинически непроверенных TL. Каждая система может затем продемонстрировать клиническую безопасность TL независимо от Т-клеток UIR, что может потребовать значительных затрат. Более того, очевидная важность размещения метки для эффекторной функции UIR может потребовать разработки TLs, генетически сконструированных, чтобы либо содержать саму метку, либо содержать введенные сайты конъюгации, которые впоследствии допускают сайт-специфическую конъюгацию меток.Это исключает использование клинически проверенных реагентов и может еще больше увеличить стоимость производства TL.

Расширение и персистенция Т-клеток может быть еще одной проблемой с Т-клетками UIR, поскольку эти два фактора являются ключевыми коррелятивными факторами для прогнозирования стойкой клинической ремиссии (10, 24, 108, 109). Образование долгоживущих клеток CART19 наблюдалось у пациентов спустя годы после первоначальной инфузии (11). Устойчивость CAR T-клеток при лечении солидных опухолей стала основным направлением в этой области, хотя причины плохой устойчивости при лечении солидных опухолей неясны и потенциально многофакторны (110–112).Тем не менее, персистенции CAR T-клеток может частично способствовать постоянная стимуляция антигеном, поскольку предполагается, что клетки CART19 являются результатом постоянной стимуляции CAR T-клеток путем восстановления CD19 + B-клеток (9). Хотя способность выводить TL из лечения UIR может смягчить токсичность CRS, нейротоксичность и аплазию B-клеток, может потребоваться постоянное дозирование TL и доступность антигена для индуцирования активации, размножения и долгосрочной устойчивости T-клеток. В доклинических моделях Т-клетки UIR обладают способностью сохраняться в отсутствие TL в течение нескольких недель и впоследствии могут быть реактивированы с помощью вторичного дозирования TL (45).Степень, в которой персистентность Т-клеток UIR достижима у пациентов, не известна, однако может потребоваться оптимизация количества и частоты дозирования TL для каждого отдельного опухолевого антигена, чтобы достичь максимального увеличения и персистенции Т-клеток.

Т-клеток в солидные опухоли связана с хорошими клиническими исходами при некоторых видах рака (113). Т-клетки могут столкнуться с трудностями при проникновении в строму опухоли, накоплении по периферии опухолевой массы или полном исключении (114).Что касается Т-клеток UIR, TL должны быть способны проникать в опухоль и удерживаться в ней, чтобы облегчить взаимодействие UIR с опухолевыми антигенами. Подобно антителам и их производным, на пенетрантность TL, вероятно, будут влиять несколько факторов, включая размер TL, сродство к его родственной TAA и биологический период полужизни. Баланс между молекулярной массой и аффинностью связывания TL оказывает прямое влияние на пенетрантность опухоли как для антител, так и для scFv (115). Таким образом, следует учитывать точную настройку этих свойств, которая может быть необходима для каждого нового TL, разрабатываемого для нацеливания на антиген.

Наконец, одним из наиболее уникальных аспектов UIR является их способность воздействовать на несколько опухолевых антигенов. В идеальных условиях одновременное нацеливание на несколько антигенов может расширить исходный противоопухолевый ответ и уменьшить ускользание антигена, в то время как способность последовательного нацеливания на несколько антигенов может служить методом адаптации эффекторной специфичности и функции Т-клеток к межопухолевым и внутриопухолевым. изменения, которые могут возникнуть в процессе лечения. Мультиантигенное нацеливание действует только в том случае, если несколько TAA были обнаружены и признаны безопасными, при этом молекулы, специфичные для клеточных линий, такие как CD19, CD20, CD22 и BCMA, кажутся лучшими мишенями для лекарств в настоящее время, хотя GD2 и EGFRvIII имеют большие перспективы.Хотя много усилий прилагается к открытию и тестированию CAR T-клеток на новые TAA, поиск единой безопасной и эффективной мишени — это долгий и трудный процесс (116). Хотя UIR уже предоставляют несколько полезных функций по сравнению с CAR T-клетками при нацеливании на отдельные TAA, полная полезность UIR будет достигнута, когда штат TAA будет расширен.

Заключение

Генная инженерия Т-клеток для нацеливания и уничтожения опухолей достигла беспрецедентного клинического успеха в лечении гематологических злокачественных новообразований.Недавнее одобрение FDA терапии CAR Т-клетками для лечения злокачественных новообразований CD19 + твердо установило использование адоптивной Т-клеточной терапии в качестве жизнеспособного клинического варианта лечения заболевания. Идентификация новых антигенов-мишеней в сочетании с улучшенными технологиями проектирования и производства CAR-Т-лимфоцитов призвана преодолеть препятствия, с которыми в настоящее время сталкивается расширение использования CAR-Т-клеток для лечения большего числа типов рака.

Универсальные иммунные рецепторы являются частью этой эволюции и предлагают потенциал для устранения многих ловушек, которые сопровождают терапию CAR Т-клетками.Способность нацеливать несколько антигенов с помощью одного стандартизованного иммунного рецептора посредством использования экзогенных, инертных нацеливающих групп представляет собой расширенный подход к эрадикации опухоли без необходимости перепроектировать или разрабатывать уникальные рецепторы для каждой мишени. Инженерия иммунологического синапса также возможна без необходимости перепроектировать весь химерный иммунный рецептор, а скорее путем точных модификаций TL. В совокупности эти факторы могут значительно снизить производственные затраты и увеличить скорость разработки, особенно в тех случаях, когда нацеливание на множество антигенов благоприятно сказывается на результатах лечения пациентов.UIR также ограничивают риск потенциально смертельной токсичности, которая может ограничивать расширенное использование стандартных CAR Т-клеток. Необходимость запланированных инфузий TL обеспечивает временный и количественный контроль как над эффекторной функцией Т-клеток, так и над высвобождением цитокинов. Фармакокинетику и фармакодинамику можно титровать более точно, чем это возможно в настоящее время для обычных CAR Т-клеток, тем самым ограничивая возможность аберрантной активности Т-клеток без средств контроля.

Наконец, UIR можно комбинировать с другими достижениями в области адоптивной Т-клеточной терапии для создания действительно универсального Т-клеточного продукта.Аллогенные CAR Т-клетки, лишенные экспрессии эндогенных TCR и CD52, могут ускользать от обнаружения и уничтожения иммунной системой несопоставимого реципиента, что приводит к универсальному продукту донорских Т-клеток для потенциально широкого клинического использования (117). Объединение этих универсальных Т-клеток с UIR дает возможность значительно снизить затраты, связанные с индивидуализированным подходом к производству лекарств, используемым в настоящее время CAR Т-лимфоцитами. Затем эти клетки могут быть сконструированы с дополнительными усиливающими элементами для обеспечения оптимизированной универсальной Т-клеточной терапии (104, 118, 119).

Еще предстоит проделать большую работу по переводу UIR в клинику, однако за последние несколько лет в этой области произошел быстрый прогресс при растущей поддержке отрасли. При постоянном поиске оптимальной инженерии UIR эти рецепторы могут однажды стать краеугольным камнем, на котором будет создано следующее поколение адоптивной Т-клеточной терапии.

Авторские взносы

NM и EH внесли свой вклад в обзор литературы и составление рукописи. Д.П. участвовал в разработке концепции, составлении и критическом пересмотре рукописи.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы хотели бы выразить признательность за их грантовую финансовую поддержку, предоставленную Национальным институтом биомедицинской визуализации и биоинженерии, NIH (1R01EB026892-01).

Сноски

Список литературы

4.Хоффман Л.М., Гор Л. Блинатумомаб, биспецифическое анти-CD19 / CD3 антитело BiTE ^® для лечения острого лимфобластного лейкоза: перспективы и современные применения в педиатрии. Передний Онкол. (2014) 4:63. DOI: 10.3389 / fonc.2014.00063

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Портер Д.Л., Левин Б.Л., Калос М., Багг А., июнь СН. Модифицированные химерными антигенными рецепторами Т-клетки при хроническом лимфолейкозе. N Engl J Med. (2011) 365: 725–33.DOI: 10.1056 / NEJMoa1103849

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Калос М., Левин Б.Л., Портер Д.Л., Кац С., Групп С.А., Багг А., июнь СН. Т-клетки с химерными антигенными рецепторами обладают мощным противоопухолевым действием и могут укреплять память у пациентов с запущенной лейкемией. Sci Transl Med. (2011) 3: 95ra73. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3002842

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Grupp SA, Kalos M, Barrett D, Aplenc R, Porter DL, Rheingold SR, et al.Т-клетки, модифицированные химерными антигенными рецепторами, для лечения острого лимфолейкоза. N Engl J Med. (2013) 368: 1509–18. DOI: 10.1056 / NEJMoa1215134

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Портер Д.Л., Хван В.Т., Фрей Н.В., Лейси С.Ф., Шоу П.А., Лорен А.В. и др. Химерные антигенные рецепторные Т-клетки сохраняются и вызывают стойкие ремиссии при рецидивирующей рефрактерной хронической лимфоцитарной лейкемии. Sci Transl Med. (2015) 7: 303ra139. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aac5415

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Maude SL, Frey N, Shaw PA, Aplenc R, Barrett DM, Bunin NJ, et al. Т-клетки химерного антигенного рецептора для устойчивой ремиссии при лейкемии. N Engl J Med. (2014) 371: 1507–17. DOI: 10.1056 / nejmoa1407222

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Шустер С.Дж., Свобода Дж., Чонг Е.А., Наста С.Д., Мато А.Р., Анак О и др. Химерные антигенные рецепторные Т-клетки в рефрактерных В-клеточных лимфомах. N Engl J Med. (2017) 377: 2545–54. DOI: 10.1056 / nejmoa1708566

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Пехливан К.С., Дункан Б.Б., Ли Д.В. CAR-T-клеточная терапия острого лимфобластного лейкоза: преобразование лечения рецидивов и рефрактерных заболеваний. Curr Hematol Malig Rep. (2018) 13: 396–406. DOI: 10.1007 / s11899-018-0470-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Локк Флорида, Нилапу С.С., Бартлетт Н.Л., Сиддики Т., Чавес Дж.К., Хозинг С.М. и др.Результаты фазы 1 ZUMA-1: многоцентровое исследование терапии Т-клетками KTE-C19 против CD19 CAR при резистентной агрессивной лимфоме. Mol Ther. (2017) 25: 285–95. DOI: 10.1016 / j.ymthe.2016.10.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Али С., Ши В., Марич И., Ван М., Стрончек Д., Роуз Дж. И др. Т-клетки, экспрессирующие рецептор химерного антигена антигена созревания В-клеток, вызывают ремиссии множественной миеломы. Кровь. (2016) 128: 1688–700.DOI: 10.1182 / кровь-2016-04-711903

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Фрай Т.Дж., Шах Н.Н., Орентас Р.Дж., Стетлер-Стивенсон М., Юань С.М., Рамакришна С. и др. CAR Т-клетки, нацеленные на CD22, вызывают ремиссию B-ALL, которая является наивной или устойчивой к иммунотерапии CAR, нацеленной на CD19. Nat Med. (2017) 24:20. DOI: 10,1038 / нм.4441

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Zhang W, Wang Y, Guo Y, Dai H, Yang Q, Zhang Y, et al.Лечение CD20-направленных химерных антигенных рецепторов модифицированных Т-клеток у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной неходжкинской лимфомой: отчет об исследовании ранней фазы IIa. Signal Trans Target Ther. (2016) 1: sigtrans20162. DOI: 10.1038 / sigtrans.2016.2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Норелли М., Камиса Б., Барбьера Дж., Фальконе Л., Пуревдорж А., Генуа М. и др. Полученные из моноцитов IL-1 и IL-6 по-разному необходимы для синдрома высвобождения цитокинов и нейротоксичности, обусловленной CAR Т-клетками. Nat Med. (2018) 24: 739–48. DOI: 10.1038 / s41591-018-0036-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Джавридис Т., ван дер Стеген С.Дж., Эйкем Дж., Хамие М., Пирсигилли А., Саделайн М. Синдром высвобождения цитокинов, индуцированный CAR T-клетками, опосредуется макрофагами и ослабляется блокадой IL-1. Nat Med. (2018) 24: 731–8. DOI: 10.1038 / s41591-018-0041-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Морган Р.А., Ян Дж. К., Китано М., Дадли М. Е., Лоренкот К. М., Розенберг С. А..Отчет о случае серьезного нежелательного явления после введения Т-клеток, трансдуцированных химерным антигенным рецептором, распознающим ERBB2. Mol Ther. (2010) 18: 843–51. DOI: 10.1038 / mt.2010.24

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Ламерс С.Х., Слейфер С., ван Стинберген С., ван Эльзаккер П., ван Кримпен Б., Грут С. и др. Лечение метастатической почечно-клеточной карциномы с помощью Т-клеток, созданных CAIX CAR: клиническая оценка и управление токсичностью в отношении мишени. Mol Ther. (2013) 21: 904–12. DOI: 10.1038 / mt.2013.17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Мод С.Л., Тичи Д.Т., Рейнгольд С.Р., Шоу П.А., Апленк Р., Барретт Д. и др. Устойчивые ремиссии с Т-клетками, модифицированными CD19-специфическим химерным антигенным рецептором (CAR), у детей с рецидивом / резистентностью all. J Clin Oncol. (2016) 34: 3011. DOI: 10.1200 / jco.2016.34.15_suppl.3011

CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Фрайетта Дж. А., Лейси С. Ф., Орландо Е. Дж., Прутяну-Малиничи И., Гохил М., Лунд С. и др. Детерминанты ответа и устойчивости к CD19 химерному антигенному рецептору (CAR) Т-клеточная терапия хронического лимфоцитарного лейкоза. Nat Med. (2018) 24: 563–71. DOI: 10.1038 / s41591-018-0010-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Сотилло Э., Барретт Д.М., Блэк К.Л., Багашев А., Олдридж Д., Ву Г. и др. Конвергенция приобретенных мутаций и альтернативный сплайсинг CD19 обеспечивает устойчивость к иммунотерапии CART-19. Открытие рака. (2015) 5: 1282–95. DOI: 10.1158 / 2159-8290.cd-15-1020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Якоби Э., Нгуен С.М., Фаунтейн Т.Дж., Велп К., Грайдер Б., Цинь Х. и др. Иммунное давление CD19 CAR вызывает переключение клонов B-предшественника острого лимфобластного лейкоза, проявляя присущую лейкемической пластичности. Nat Commun. (2016) 7: ncomms12320. DOI: 10.1038 / ncomms12320

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28.Гарднер Р., Ву Д., Чериан С., Фанг М., Ханафи Л. А., Финни О. и др. Приобретение CD19-негативного миелоидного фенотипа позволяет иммунному ускользать от MLL-реаранжированного B-ALL от терапии CD19 CAR-T-клетками. Кровь. (2016) 127: 2406–10. DOI: 10.1182 / кровь-2015-08-665547

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Ruella M, Xu J, Barrett DM, Fraietta JA, Reich TJ, Ambrose DE, et al. Индукция устойчивости к терапии химерными антигенными рецепторами Т-клетками путем трансдукции одной лейкемической В-клетки. Nat Med. (2018) 24: 1499–503. DOI: 10.1038 / s41591-018-0201-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Гилл С., Тасиан С.К., Руэлла М., Шестова О., Ли Ю., Портер Д.Л. и др. Доклиническое нацеливание на острый миелоидный лейкоз человека и миелоабляцию с использованием Т-клеток, модифицированных химерными рецепторами антигена. Кровь. (2014) 123: 2343–54. DOI: 10.1182 / кровь-2013-09-529537

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31.Ruella M, Barrett DM, Kenderian SS, Shestova O, Hofmann TJ, Perazzelli J, et al. Двойное нацеливание на CD19 и CD123 предотвращает рецидивы потери антигена после иммунотерапии, направленной на CD19. J Clin Invest. (2016) 126: 3814–26. DOI: 10.1172 / jci87366

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Мирзаи Х.Р., Родригес А., Шеппирд Дж., Браун С.Е., Бади Б. Т-клеточная терапия химерных антигенных рецепторов при солидной опухоли: проблемы и клиническое применение. Front Immunol. (2017) 8: 1850. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01850

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. О’Рурк Д.М., Насралла М.П., ​​Десаи А., Меленхорст Дж. Дж., Мэнсфилд К., Морриссетт Дж. Дж. И др. Однократная доза CAR-Т-клеток, вводимых периферически, EGFRvIII опосредует потерю антигена и индуцирует адаптивную резистентность у пациентов с рецидивирующей глиобластомой. Sci Transl Med. (2017) 9: eaaa0984. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aaa0984

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Клемансо Б., Конги-Жоливе Н., Галло Дж., Вивьен Р., Гаше Дж., Тибо Дж. И др. Антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) опосредуется генетически модифицированными антигенспецифическими Т-лимфоцитами человека. Кровь. (2006) 107: 4669–77. DOI: 10.1182 / кровь-2005-09-3775

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Кудо К., Имаи К., Лоренцини П., Камия Т., Коно К., Давидофф А.М. и др. Т-лимфоциты, экспрессирующие сигнальный рецептор CD16, вызывают зависимое от антител уничтожение раковых клеток. Cancer Res. (2013) 74: 93–103. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-1365

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Очи Ф., Фудзивара Х., Танимото К., Асаи Х., Миядзаки Ю., Окамото С. и др. Генно-модифицированные человеческие α / β-Т-клетки, экспрессирующие химерный рецептор CD16-CD3ζ, в качестве адаптивно переносимых эффекторных клеток для терапии противораковыми моноклональными антителами. Cancer Immunol. (2014) 2: 249–62. DOI: 10.1158 / 2326-6066.cir-13-0099-т

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37.Д’Алоиа М., Карателли С., Палумбо С., Баттелла С., Аррига Р., Лауро Д. и др. Т-лимфоциты, сконструированные для экспрессии рецептора CD16-химерного антигена, перенаправляют Т-клеточные иммунные ответы против G-опсонизированных иммуноглобулином клеток-мишеней. Цитотерапия. (2016) 18: 278–90. DOI: 10.1016 / j.jcyt.2015.10.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Урбанска К., Линн Р.С., Сташвик К., Такур А., Лам Л.Г., Пауэлл Д.Д. Нацеленная иммунотерапия рака посредством комбинации дизайнерских биспецифических антител и новых генно-инженерных Т-клеток. J. Transl Med. (2014) 12: 347. DOI: 10.1186 / s12967-014-0347-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Амвросий К., Су Л., Ву Л., Лобб Р.Р., Реннерт П.Д. Abstract 3768: CAR Т-клетки, специфичные для CD19, могут быть перенаправлены на уничтожение CD19-негативных опухолей. Cancer Res. (2017) 77: 3768. DOI: 10.1158 / 1538-7445.am2017-3768

CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Тамада К., Гэн Д., Сакода Ю., Бансал Н., Шривастава Р., Ли З. и др.Перенаправление генно-модифицированных Т-клеток к различным типам рака с использованием меченых антител. Clin Cancer Res. (2012) 18: 6436–45. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-1449

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Бахманн Д., Алиперта Р., Бергманн Р., Фельдманн А., Користка С., Арндт С. и др. Ретаргетинг UniCAR T-клеток с синтезированным in vivo целевым модулем, направленным против CD19-положительных опухолевых клеток. Oncotarget. (2014) 5: 7487–500.DOI: 10.18632 / oncotarget.23556

CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Фельдманн А., Арндт С., Бергманн Р., Лофф С., Картельери М., Бахманн Д. и др. Перенацеливание Т-лимфоцитов на PSCA- или PSMA-положительные клетки рака предстательной железы с использованием новой технологии модульной платформы рецепторов химерного антигена «UniCAR». Oncotarget. (2014) 8: 31368–85. DOI: 10.18632 / oncotarget.15572

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Ким М., Ма Дж. С., Юн Х, Цао Й, Ким Дж., Чи В. и др.Перенаправление генно-инженерных клеток CAR-T с использованием бифункциональных малых молекул. J Am Chem Soc. (2015) 137: 2832–5. DOI: 10.1021 / jacs.5b00106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Ма Дж.С., Ким Дж.Й., Казане С.А., Чой С.-Х.Х., Юн Х.Й., Ким М.С. и др. Универсальная стратегия контроля специфичности и активности сконструированных Т-клеток. Proc Natl Acad Sci USA. (2016) 113: E450–8. DOI: 10.1073 / pnas.1524193113

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45.Роджерс Д. Т., Мазагова М., Хэмптон Э. Н., Цао Ю., Рамадосс Н. С., Харди И. Р. и др. Опосредованная переключением активация и перенацеливание CAR-T-клеток на В-клеточные злокачественные новообразования. Proc Natl Acad Sci USA. (2016) 113: E459–68. DOI: 10.1073 / pnas.1524155113

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Картельери М., Фельдманн А., Користка С., Арндт С., Лофф С., Энингер А. и др. Включение и выключение CAR T-клеток: новая модульная платформа для перенацеливания T-клеток на AML-бласты. Рак крови J. (2016) 6: e458. DOI: 10.1038 / bcj.2016.61

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Цао Й., Роджерс Д. Т., Ду Дж., Ахмад И., Хэмптон Э. Н., Ма Дж. С. и др. Дизайн переключаемых Т-лимфоцитов рецептора химерного антигена, нацеленных на рак молочной железы. Angewandte Chemie Int Ed. (2016) 55: 7520–4. DOI: 10.1002 / anie.201601902

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Альберт С., Арндт С., Фельдманн А., Бергманн Р., Бахманн Д., Користка С. и др.Новый целевой модуль на основе нанотел для перенацеливания Т-лимфоцитов на раковые клетки, экспрессирующие EGFR, с помощью модульной платформы UniCAR. Онкоиммунология. (2017) 6: e1287246. DOI: 10.1080 / 2162402x.2017.1287246

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Радж Д., Ян М. Х., Роджерс Д., Хэмптон Э. Н., Бегум Дж., Мустафа А. и др. Переключаемые клетки CAR-T опосредуют ремиссию при метастатической аденокарциноме протоков поджелудочной железы. Gut. (2018) 1–13. DOI: 10.1136 / gutjnl-2018-316595

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Чу В., Чжоу И, Тан Цюй, Ван М, Джи И, Ян Дж и др. Т-клеточная терапия с биспецифическим лиганд-контролируемым химерным антигенным рецептором немелкоклеточного рака легкого. Biosci Trends. (2018) 12: 298–308. DOI: 10.5582 / bst.2018.01048

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Виуд С., Ма Дж. С., Харди И. Р., Хэмптон Э. Н., Бениш Б., Шервуд Л. и др. Переключаемый контроль над in vivo CAR T-экспансией, истощением B-клеток и индукцией памяти. Proc National Acad Sci. (2018) 115: E10898–906. DOI: 10.1073 / pnas.1810060115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Urbanska K, Lanitis E, Poussin M, Lynn RC, Gavin BP, Kelderman S, et al. Универсальная стратегия адоптивной иммунотерапии рака с использованием нового рецептора Т-клеточного антигена. Cancer Res. (2012) 72: 1844–52. DOI: 10.1158 / 0008-5472.can-11-3890

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53.Ломюллер Дж. Дж., Хэм Дж. Д., Кворжак М., Финн О. Дж. Биотин-связывающие CAR Т-клетки с повышенным сродством mSA2 для универсального нацеливания на опухоли. Онкоиммунология. (2017) 7: e1368604. DOI: 10.1080 / 2162402x.2017.1368604

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Чо Дж., Коллинз Дж. Дж., Вонг, WW. Универсальные химерные антигенные рецепторы для множественного и логического контроля Т-клеточных ответов. Cell. (2018) 173: 1426–38. DOI: 10.1016 / j.cell.2018.03.038

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55.Koene H, Kleijer M, Algra J, Roos D, von dem Borne A, de Haas M. Полиморфизм Fc gammaRIIIa-158V / F влияет на связывание IgG естественными клетками-киллерами Fc gammaRIIIa, независимо от Fc gammaRIIIa-48L / R / Фенотип H. Кровь. (1997) 90: 1109–14.

PubMed Аннотация | Google Scholar

56. Клемансо Б., Вальсезия-Виттманн С., Джаллас А.С., Вивьен Р., Руссо Р., Марабель А. и др. In vitro и in vivo сравнение лимфоцитов, трансдуцированных CD16 человека или рецептором химерного антигена, выявляет потенциальные взаимодействия вне мишени, обусловленные CAR-спейсером IgG2 Ch3-Ch4. J Immunol Res. (2015) 2015: 482089. DOI: 10.1155 / 2015/482089

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Финни Х., Лоусон А., Беббингтон С., Вейр А. Химерные рецепторы, обеспечивающие как первичную, так и костимулирующую передачу сигналов в Т-клетках от одного генного продукта. J Immunol. (1998) 161: 2791–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

58. Карпенито С., Милоне М.К., Хассан Р., Симонет Дж. К., Лакхал М., Хоски М. и др. Контроль крупных установленных ксенотрансплантатов опухолей с генетически перенаправленными человеческими Т-клетками, содержащими домены CD28 и CD137. Proc Natl Acad Sci. (2009) 106: 3360–5. DOI: 10.1073 / pnas.0813101106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Сонг Д.Г., Йе Кью, Пуссен М., Хармс Г.М., Фигини М., Пауэлл Д.Д. Костимуляция CD27 увеличивает выживаемость и противоопухолевую активность перенаправленных человеческих Т-клеток in vivo . Кровь. (2012) 119: 696–706. DOI: 10.1182 / кровь-2011-03-344275

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60.Zhao Z, Condomines M, van der Stegen S, Perna F, Kloss CC, Gunset G и др. Структурный дизайн инженерной костимуляции определяет кинетику отторжения опухоли и персистентность CAR Т-клеток. Cancer Cell. (2015) 28: 415–28. DOI: 10.1016 / j.ccell.2015.09.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Лонг А.Х., Хасо В.М., Шерн Дж.Ф., Ванхайнен К.М., Мургай М., Ингарамо М. и др. Костимуляция 4-1BB улучшает истощение Т-клеток, вызванное тонической передачей сигналов химерных антигенных рецепторов. Nat Med. (2015) 21: 581–90. DOI: 10,1038 / нм. 3838

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Хэммилл Дж. А., Ван Сеггелен Х., Хелсен К. В., Денисова Г. Ф., Эвелег С., Тантало Д. Г. и др. Сконструированные белки с анкириновыми повторами являются эффективными элементами нацеливания на химерные антигенные рецепторы. J Immu Cancer. (2015) 3: 1–11. DOI: 10.1186 / s40425-015-0099-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Ellebrecht CT, Bhoj VG, Nace A, Choi EJ, Mao X, Cho MJ, et al.Реинжиниринг химерных антигенных рецепторных Т-клеток для таргетной терапии аутоиммунных заболеваний. Наука. (2016) 353: 179–84. DOI: 10.1126 / science.aaf6756

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Ли CM, Tannock IF. Распределение терапевтических моноклональных антител цетуксимаба и трастузумаба в солидных опухолях. BMC Рак. (2010) 10: 1–11. DOI: 10.1186 / 1471-2407-10-255

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66.Чанг З.Л., Лоренцини М.Х., Чен Х, Тран У, Бангаян, штат Нью-Джерси, Чен Й. Восстановление Т-клеточных ответов на растворимые факторы с помощью рецепторов химерных антигенов. Nat Chem Biol. (2018) 14: 317–24. DOI: 10.1038 / nchembio.2565

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Bluemel C, Hausmann S, Fluhr P, skandarajah M, Stallcup WB, Baeuerle PA, et al. Расстояние эпитопа до клеточной мембраны-мишени и размер антигена определяют эффективность опосредованного Т-клетками лизиса антителами BiTE, специфичными для большого поверхностного антигена меланомы. Cancer Immunol Immunother. (2010) 59: 1197–209. DOI: 10.1007 / s00262-010-0844-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Худечек М., Лупо-Стангеллини М.-Т, Косасих П.Л., Соммермейер Д., Дженсен М.К., Рейдер С., т. Д. Сродство рецептора и модификации внеклеточного домена влияют на распознавание опухоли Т-клетками химерного антигена рецептора ROR1. Clin Cancer Res. (2013) 19: 3153–64. DOI: 10.1158 / 1078-0432.ccr-13-0330

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69.Гость Р.Д., Хокинс Р.Э., Кириллова Н., Чидл Э.Дж., Арнольд Дж., О’Нил А. и др. Роль внеклеточных спейсерных областей в оптимальном дизайне химерных иммунных рецепторов: оценка четырех различных scFv и антигенов. J Immunother. (2005) 28: 203. DOI: 10.1097 / 01.cji.0000161397.96582.59

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Уилки С., Пикко Дж., Фостер Дж., Дэвис Д.М., Жюльен С., Купер Л. и др. Перенацеливание человеческих Т-клеток на опухоль-ассоциированный MUC1: эволюция рецептора химерного антигена. J Immunol. (2008) 180: 4901–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.180.7.4901

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Мод С.Л., Тичи Д.Т., Портер Д.Л., Grupp SA. CD19-таргетная Т-клеточная терапия химерного антигенного рецептора при остром лимфобластном лейкозе. Кровь. (2015) 125: 4017–23. DOI: 10.1182 / кровь-2014-12-580068

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Густ Дж., Хэй К.А., Ханафи Л.А., Ли Д., Майерсон Д., Гонсалес-Куяр Л.Ф. и др.Активация эндотелия и нарушение гематоэнцефалического барьера при нейротоксичности после адоптивной иммунотерапии CD19 CAR-T-клетками. Открытие рака. (2017) 7: 1404–19. DOI: 10.1158 / 2159-8290.cd-17-0698

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Греко Р., Оливейра Дж., Стангеллини М., Ваго Л., Бонданза А., Пеккатори Дж. И др. Повышение безопасности клеточной терапии с геном TK-suicide. Front Pharmacol. (2015) 6:95. DOI: 10.3389 / fphar.2015.00095

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Ciceri F, Bonini C, Marktel S, Zappone E, Servida P, Bernardi M, et al. Противоопухолевые эффекты созданных HSV-TK донорских лимфоцитов после аллогенной трансплантации стволовых клеток. Кровь. (2007) 109: 4698–707. DOI: 10.1182 / кровь-2006-05-023416

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Штази А., Тей С.К., Дотти Дж., Фуджита И., Кеннеди-Нассер А., Мартинес С. и др.Индуцибельный апоптоз как предохранительный переключатель для адоптивной клеточной терапии. New Engl J Medicine. (2011) 365: 1673–83. DOI: 10.1056 / NEJMoa1106152

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Чжоу X, Дотти Дж., Кранс Р.А., Мартинес К.А., Наик С., Камбл Р.Т. и др. Индуцибельный суицидный ген каспазы-9 контролирует побочные эффекты от аллореплетных Т-клеток после трансплантации гаплоидентичных стволовых клеток. Кровь. (2015) 125: 4103–13. DOI: 10.1182 / кровь-2015-02-628354

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80.Гаргет Т., член парламента Брауна. Система индуцибельных суицидных генов каспазы-9 в качестве «переключателя безопасности» для ограничения токсичности химерных антигенных рецепторов Т-клеток на мишени и за пределами опухоли. Front Pharmacol. (2014) 5: 235. DOI: 10.3389 / fphar.2014.00235

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Ставру М., Филип Б., Трейнор-Уайт С., Дэвис К. Г., Онуоха С., Кордова С. и др. Рапамицин активировал суицидный ген на основе каспазы 9. Mol Ther. (2018) 26: 1266–76. DOI: 10.1016 / j.ymthe.2018.03.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Ван Х, Чанг В.К., Вонг К.В., Колчер Д., Шерман М., Остберг Дж. Р. и др. Кодируемый трансгеном полипептид клеточной поверхности для отбора, отслеживания in vivo, и удаления сконструированных клеток. Кровь. (2011) 118: 1255–63. DOI: 10.1182 / кровь-2011-02-337360

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Koneru M, O’Cearbhaill R, Pendharkar S, Spriggs DR, Brentjens RJ.клиническое испытание фазы I адоптивной Т-клеточной терапии с использованием рецепторов химерного антигена, секретирующего MUC-16ecto, для лечения рецидивирующего рака яичников. J. Transl Med. (2015) 13: 102. DOI: 10.1186 / s12967-015-0460-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Филип Б., Кокалаки Е., Меккауи Л., Томас С., Страатоф К., Флаттер Б. и др. Очень компактный маркерный / суицидный ген на основе эпитопа для более простой и безопасной терапии Т-клетками. Кровь. (2014) 124: 1277–87.DOI: 10.1182 / кровь-2014-01-545020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Марин В., Крибиоли Э, Филип Б., Теттаманти С., Пиццитола I, Бионди А. и др. Сравнение различных стратегий суицидных генов для повышения безопасности генетически измененных Т-клеток. Hum Gene Ther Method. (2012) 23: 376–86. DOI: 10.1089 / hgtb.2012.050

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Битти Г.Л., Хаас А.Р., Маус М.В., Ториджан Д.А., Сулен М.К., Плеса Г. и др.Мезотелин-специфические химерные антигенные рецепторы, сконструированные с помощью мРНК Т-клеток, индуцируют противоопухолевую активность при солидных злокачественных новообразованиях. Cancer Immunol Res. (2014) 2: 112–20. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-13-0170

CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Федоров В.Д., Темели М., Саделайн М. Ингибирующие химерные антигенные рецепторы на основе PD-1 и CTLA-4 (iCAR) отклоняют нецелевые иммунотерапевтические ответы. Sci Transl Med. (2013) 5: 215ra172. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3006597

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88.Хан X, Bryson PD, Zhao Y, Cinay GE, Li S, Guo Y, t al. Маскированный рецептор химерного антигена для опухолеспецифической активации. Mol Ther. (2017) 25: 274–84. DOI: 10.1016 / j.ymthe.2016.10.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Мод С.Л., Барретт Д., Тичи Д.Т., Grupp SA. Управление синдромом высвобождения цитокинов, связанным с новыми методами лечения с участием Т-лимфоцитов. Рак J. (2014) 20: 119. DOI: 10.1097 / PPO.0000000000000035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90.Лю X, Jiang S, Fang C, Yang S, Olalere D, Pequignot EC и др. Регулируемые по аффинности Т-клетки химерного антигена ErbB2 или EGFR демонстрируют повышенный терапевтический индекс против опухолей у мышей. Cancer Res. (2015) 75: 3596–607. DOI: 10.1158 / 0008-5472.can-15-0159

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Песня D-G, Е Цюй, Пуссен М, Лю Л., Фигини М-младший ,. DJ. Полностью человеческий рецептор химерного антигена с высокой активностью против раковых клеток, но сниженным риском токсичности вне опухоли. Oncotarget. (2015) 6: 21533–46. DOI: 10.18632 / oncotarget.4071

CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Града З., Хегде М., Берд Т., Шаффер Д.Р., Гази А., Броули В.С. и др. TanCAR: новый рецептор биспецифического химерного антигена для иммунотерапии рака. моль тер нуклеиновых кислот. (2013) 2: e105. DOI: 10.1038 / mtna.2013.32

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Хегде М., Мукерджи М., Града З., Пигната А., Ланди Д., Навай С.А. и др.Тандемные Т-клетки CAR, нацеленные на HER2 и IL13Rα2, уменьшают ускользание опухолевого антигена. J Clin Invest. (2016) 126: 3036–52. DOI: 10.1172 / jci83416

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Шнайдер Д., Сюн Й., Ву Д., Нилле В., Шмитц С., Хасо В. и др. Тандемный лентивирусный вектор CD19 / CD20 CAR управляет модуляцией антигена как на мишени, так и вне мишени в клеточных линиях лейкемии. J Иммунный рак. (2017) 5:42. DOI: 10.1186 / s40425-017-0246-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96.Понг С., Вествуд Дж. А., Берри Л. Дж., Дарси П. К., Кершоу М. Х. Повышение специфичности культур Т-клеток для адоптивной иммунотерапии рака. Иммунотерапия. (2011) 3: 33–48. DOI: 10.2217 / imt.10.81

CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Санторо С., Ким С., Моц Дж., Алатзоглу Д., Ли С., Ирвинг М. и др. Т-клетки, несущие рецептор химерного антигена против простатоспецифического мембранного антигена, опосредуют разрушение сосудов и приводят к регрессии опухоли. Cancer Immunol Res. (2014) 3: 68–84. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-14-0192

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Chinnasamy D, Tran E, Yu Z, Morgan RA, Restifo NP, Rosenberg SA. Одновременное нацеливание на опухолевые антигены и сосудистую сеть опухоли с использованием передачи Т-лимфоцитов синергетически вызывает регрессию сформировавшихся опухолей у мышей. Cancer Res. (2013) 73: 3371–80. DOI: 10.1158 / 0008-5472.can-12-3913

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100.Ван Л.С., Ло А., Шоллер Дж., Сун Дж., Маджумдар Р.С., Капур В. и др. Нацеливание на белок активации фибробластов в строме опухоли с помощью Т-лимфоцитов рецептора химерного антигена может подавлять рост опухоли и усиливать иммунитет хозяина без серьезной токсичности. Cancer Immunol Res. (2014) 2: 154–66. DOI: 10.1158 / 2326-6066.cir-13-0027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Lynn RC, Poussin M, Kalota A, Feng Y, Low PS, Dimitrov DS, et al. Нацеливание рецептора фолиевой кислоты β на бласты острого миелоидного лейкоза с помощью Т-лимфоцитов, экспрессирующих химерный рецептор антигена. Кровь. (2015) 125: 3466–76. DOI: 10.1182 / кровь-2014-11-612721

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Луи С., Савольдо Б., Дотти Г., Пуле М., Ивон Е. Противоопухолевая активность и долгосрочная судьба химерных антиген-рецептор-положительных Т-клеток у пациентов с нейробластомой. Кровь . (2011) 118: 6050–6. DOI: 10.1182 / кровь-2011-05-354449

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104. Fraietta JA, Nobles CL, Sammons MA, Lundh S, Carty SA, Reich TJ, et al.Нарушение TET2 способствует терапевтической эффективности CD19-нацеленных Т-клеток. Природа. (2018) 558: 307–12. DOI: 10.1038 / s41586-018-0178-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Ланитис Е., Пуссен М., Клаттенхофф А.В., Сонг Д., Сандальцопулос Р., Джун С.Х. и др. Т-клетки химерного антигенного рецептора с диссоциированными сигнальными доменами проявляют целенаправленную противоопухолевую активность со сниженным потенциалом токсичности in vivo . Cancer Immunol Res. (2013) 1: 43–53. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-13-0008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Kloss CC, Condomines M, Cartellieri M, Bachmann M, Sadelain M. Комбинаторное распознавание антигена со сбалансированной передачей сигналов способствует селективной ликвидации опухоли с помощью сконструированных Т-клеток. Nat Biotechnol. (2013) 31:71. DOI: 10.1038 / NBT.2459

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Маус М.В., Хаас А.Р., Битти Г.Л., Альбельда С.М., Левин Б.Л., Лю X и др.Т-клетки, экспрессирующие химерные антигенные рецепторы, могут вызывать анафилаксию у людей. Cancer Immunol Res. (2013) 1: 26–31. DOI: 10.1158 / 2326-6066.cir-13-0006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Роббинс П.Ф., Дадли М.Э., Вундерлих Дж., Эль-Гамил М., Ли Ю.Ф., Чжоу Дж. И др. Передний край: сохранение клонотипов перенесенных лимфоцитов коррелирует с регрессом рака у пациентов, получающих терапию с переносом клеток. J Immunol. (2004) 173: 7125–30. DOI: 10.4049 / джиммунол.173.12.7125

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Мюллер К.Т., Уолдрон Э.Р., Групп С.А., Левин Дж.Э., Лаэтч Т.В., Пульсифер М.А. и др. Клиническая фармакология tisagenlecleucel при остром лимфобластном лейкозе B-клеток. Clin Cancer Res. (2018) 24: 6175–84. DOI: 10.1158 / 1078-0432.ccr-18-0758

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110. Thistlethwaite FC, Gilham DE, Guest RD, Rothwell DG, Pillai M, Burt DJ и др.Клиническая эффективность CAR Т-клеток, специфичных для карциноэмбрионального антигена первого поколения (CEACAM5), ограничена плохой персистентностью и временной респираторной токсичностью, зависящей от прекондиционирования. Cancer Immunol. Immunother. (2017) 66: 1425–36. DOI: 10.1007 / s00262-017-2034-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Кершоу М.Х., Вествуд Д.А., Паркер Л.Л., Ван Г., Эшхар З., Маврукакис С.А. и др. Фаза I исследования адоптивной иммунотерапии с использованием генно-модифицированных Т-клеток для лечения рака яичников. Clin Cancer Res. (2006) 12: 6106–15. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-06-1183

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Hege KM, Bergsland EK, Fisher GA, Nemunaitis JJ, Warren RS, McArthur JG, et al. Безопасность, транспорт опухолей и иммуногенность клеток химерного рецептора антигена (CAR) -T, специфичных для TAG-72, при колоректальном раке. J Immu Cancer. (2017) 5:22. DOI: 10.1186 / s40425-017-0222-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113.Melero I, Rouzaut A, Motz GT, Coukos G. Инфильтрация Т-клеток и NK-клеток в солидные опухоли: ключевой ограничивающий фактор для эффективной иммунотерапии рака. Открытие рака. (2014) 522–6. DOI: 10.1158 / 2159-8290.CD-13-0985

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Lanitis E, Dangaj D, Irving M, Coukos G. Механизмы, регулирующие инфильтрацию и активность Т-клеток в солидных опухолях. Ann Oncol. (2017) 28 (прил., 12): xii18–32 doi: 10.1093 / annonc / mdx238

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115.Xenaki KT, Oliveira S, van en Henegouwen PM. Антитела или фрагменты антител: значение для молекулярной визуализации и таргетной терапии солидных опухолей. Front Immunol. (2017) 8: 1287. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01287

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Дотти Г., Готтшалк С., Савольдо Б., Бреннер М.К. Дизайн и разработка методов лечения с использованием Т-клеток, экспрессирующих химерные антигенные рецепторы. Immunol Reviews. (2014) 257: 107–26. DOI: 10.1111 / imr.12131

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. Qasim W, Zhan H, Samarasinghe S, Adams S, Amrolia P, Stafford S, et al. Молекулярная ремиссия детского B-ALL после инфузии универсальных CAR T-клеток, редактируемых геном TALEN. Sci Transl Med. (2017) 9: eaaj2013. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aaj2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Клосс С.К., Ли Дж., Чжан А., Чен Ф., Меленхорст Дж., Лейси С.Ф. и др.Доминантно-отрицательный рецептор TGFβ усиливает пролиферацию Т-клеток человека, нацеленных на PSMA, и способствует эрадикации опухоли при раке простаты. Mol Ther. (2018) 26: 1855–66. DOI: 10.1016 / j.ymthe.2018.05.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Лю Х, Ранганатан Р., Цзян С., Фанг С., Сун Дж., Ким С. и др. Химерный переключающий рецептор, нацеленный на PD1, увеличивает эффективность CAR Т-клеток второго поколения в запущенных солидных опухолях. Cancer Res. (2016) 76: 1578–90.DOI: 10.1158 / 0008-5472.can-15-2524

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie.Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie.Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.