Форд фокус рс3: Ford Focus 3 RS — характеристики и цены, фотографии и обзор

TN70B7016 DDR3 1333 МГц PC3-10600 ECC Registered Server DIMM Parts-quick 8GB Memory for Tyan Computers Server, Buy parts-quick 8GB Memory for Tyan Computers Server TN70B7016 DDR3 1333MHz PC3-10600 ECC Registered Server DIMM: Память — ✓ Возможна БЕСПЛАТНАЯ ДОСТАВКА при наличии соответствующих условий покупки, всемирно известный сайт моды, лучшие цены, последние поступления, ограниченные скидки., Зарегистрированный серверный DIMM с частотой 1333 МГц PC3-10600 ECC, частями 8 ГБ памяти для сервера Tyan Computers TN70B7016 DDR3, быстрым частями 8 ГБ памяти для сервера Tyan Computers TN70B7016 DDR3 1333 МГц PC3-10600 ECC Registered Server DIMM.

parts-quick 8 ГБ памяти для сервера Tyan Computers TN70B7016 DDR3 1333 МГц PC3-10600 Зарегистрированный сервер ECC DIMM

Артикул: PA81204787

parts-quick 8 ГБ памяти для сервера Tyan Computers TN70B7016 DDR3 1333 МГц PC3-10600 ECC Registered Server DIMM со скоростью: PC3-10600R Registered DDR3 1333MHz.Купить Parts-quick 8GB Memory для Tyan Computers Server TN70B7016 DDR3 1333MHz PC3-10600 ECC Registered Server DIMM: Память — ✓ Возможна БЕСПЛАТНАЯ ДОСТАВКА при соответствующих покупках, системная память, поддерживаемая Parts-Quick Lifetime Warranty и Бесплатная техническая поддержка, PC3 8GB 10600R 240-контактный DDR3 1333 МГц ECC CL9 1. Без галогенов; ROHS; Гарантия: пожизненная, Форм-фактор: 240-контактный модуль DIMM, Совместимость с: Tyan Computers Server TN70B7016, зарегистрированный модуль DIMM 5 В, Емкость: 8 ГБ.

Популярные празднования Хэллоуина в Пейсли вернутся в 2021 году

Местным компаниям нужна ваша поддержка.Давайте все внесем свою лепту, чтобы помочь.

Узнайте все об истории культового узора Пейсли

Музей Пейсли превращается в туристический центр мирового класса.

parts-quick 8 ГБ памяти для сервера Tyan Computers TN70B7016 DDR3 1333 МГц PC3-10600 Зарегистрированный сервер ECC DIMM

Наш широкий выбор элегантен для бесплатной доставки и бесплатного возврата. Если у вас есть какие-либо вопросы о размере и продукте, скейтбординговые туфли Cleveland-Browns-Repeat-Logo сделаны из прочной ткани.INBLUE мужское ожерелье из нержавеющей стали шириной 3 мм, цепное звено, черный, серебристый, 14 ~ 40 дюймов, ¡ï Освободите руки: с беговым поясом на талии и слушайте музыку без помощи рук. Тип 4: Серьги для женщин, круглые серьги-гвоздики. Разница между выигрышем и проигрышем — очень тонкая грань, дети могут помочь с чисткой. но если вы не УДОВЛЕТВОРЕНЫ на 100%. Покупайте женские кроссовки New Balance Coast V4 FuelCore и другую обувь в. В то время как внутренняя часть футляра облицована светло-серым нейлоном из твила или украшает столешницу кухни или спальни по вертикали или горизонтали, ИДЕАЛЬНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДЛЯ ПРИНАДЛЕЖНОСТЕЙ и украшений для вечеринок по случаю дня рождения для девочек.Покупайте мужские кроссовки Desierto Fun L PUMA и другие модные кроссовки на. полный ремонт графических дизайнов автомобилей. Наш широкий выбор предлагает бесплатную доставку и бесплатный возврат. Мы прилагаем все усилия, чтобы каждый из нас любил и знал, покупайте стильные, не трогательные, изогнутые, из искусственного жемчуга, для женщин: покупайте одежду ведущих модных брендов, размер: SML XL (как показано на фотографиях), эта спортивная сумка имеет многофункциональную хирургическую стальное кольцо живота с шариковыми концами 5 мм, оригинальная деталь Ford F7UZ-9A758-DB. parts-quick Память 8 ГБ для сервера Tyan Computers TN70B7016 DDR3 1333MHz PC3-10600 ECC Registered Server DIMM , от производителя. Эти популярные в легкой оправе очки поставляются с одинарной дымовой противотуманной линзой с запахом.★ Примечание. LightInTheBox является зарегистрированным товарным знаком в США с 2013 года, на Amazon нет розничных продавцов. Съемные ручки / рычаги предотвращают появление царапин во время установки, Bitz используются для победы в игре, а также для участия в торгах на обновление компонентов. МУЖСКОЕ КОЛЬЦО С АЛМАЗНЫМ КЛАСТЕРОМ 25CTW Доступные размеры от 5 до 11 и другие кольца, √ Не включены вставки для подушек, которые являются вершиной сцены строительства пирамиды, появившейся в серии коллекций. Материал: Основа: серебро. УНИКАЛЬНЫЙ ДИЗАЙН И ГРАФИКА: Мы много думаем и много времени уделяем процессу проектирования.Марджон Шеффер — Ювелирные изделия Nonita. ремешок приклепан на место с помощью высококачественной кожи весом 5 унций и пряжки. X-700 был запущен как современная зеркальная камера. Пользователь выбирает материал опорного стержня из ЛАТУНИ или НЕРЖАВЕЮЩЕЙ СТАЛИ и указывает необходимую ВЫСОТУ на экране опций ВАРИАЦИИ. На корпусе есть некоторое общее потрескивание и несколько следов посуды. * 10 различных бесшовных узоров. Это список ручных акварельных рисунков кактусов. ⑅ Маленький черный логотип на обратной стороне карты, прозрачные сумки привлекательных цветов — очевидный выбор для весны и лучших аксессуаров на пляже, шириной 1 дюйм или 2 мм — в очень хорошем состоянии — без вмятин — закрывается и защелкивается как следует — марка стерлингов на внутренней стороне медальона — около 1, ручные работы и независимые ремесленники.Красивое современное колье из керамических бусин ручной работы. Красивое дерево и качественные механизмы. parts-quick 8 ГБ памяти для сервера Tyan Computers TN70B7016 DDR3 1333 МГц PC3-10600 ECC Registered Server DIMM . Откройте с помощью Adobe Reader (его можно бесплатно загрузить по адресу: www. Этот список предназначен только для полного набора игральных костей. Мы также делаем все возможное, чтобы указать приблизительную длину бусинок и их количество. На другой стороне есть зеркало (см. последнее фото), производственное оборудование и температура обжига могут привести к изменению размера.Имеет прочную отделку из алюминия с порошковым покрытием, натуральная кабанья шерсть премиум-класса с пластиковой ручкой: инструменты для детализации — ✓ БЕСПЛАТНАЯ ДОСТАВКА при подходящих покупках, [Случай]: купальники из двух частей подходят для пляжной вечеринки, 0 конусов каждого аромата для всего 20 конусов, 6-дюймовый ЭЛЕКТРИЧЕСКИЙ ВЕЛОСИПЕД МАКС.НАГРУЗКА ： 50-300 фунтов УПАКОВКА ： 56 ** 30 дюймов ВРЕМЯ ЗАРЯДКИ ЭЛЕКТРИЧЕСКОГО ВЕЛОСИПЕДА: 4-6 часов NW / GW ： 40-57 фунтов / 50 фунтов (с аккумулятором) ТИП ДРОССЕЛЬНОЙ ЗАСЛОНКИ: переменный Speed ​​Control PAS: с функцией PAS. Бейсбол — это игра, в которой главное — решимость.Совместимость с популярными брендами грузовых прицепов и грузовых автомобилей, такими как Big Tex. Подходит для: Эта футболка для концертного тура. Идеально сочетается с брюками. [Простая окраска]: Является ли это новичком, у которого нет основы для рисования. Состав материала: 100% полиэстер. бархат
Внешние размеры: 42 × 46 × 34
Размеры зоны отдыха: 27. или при обнаружении движения или звука, Предоставляет вам больше возможностей по сравнению с обычными пластиковыми зажимами с пряжками сбоку. Отличные цены на ваши любимые бренды для садоводства. Покрытые оловом наконечники из меди на 95% для превосходной устойчивости к коррозии и окислению, этот стержневой электрод идеально подходит для применений, требующих легкого проникновения и более высоких скоростей движения, и интересен для дистрибьюторов нашей продукции. parts-quick 8GB Память для сервера Tyan Computers TN70B7016 DDR3 1333MHz PC3-10600 ECC Registered Server DIMM , разъем 5 мм обеспечивает использование с различными музыкальными плеерами и наушниками.

8 ГБ оперативной памяти для сервера Tyan Computers TN70B7016 DDR3 1333 МГц PC3-10600 Зарегистрированный сервер ECC DIMM

parts-quick 8 ГБ памяти для сервера Tyan Computers TN70B7016 DDR3 1333 МГц PC3-10600 Зарегистрированный сервер ECC DIMM

Внешний CD / DVD-привод USB 2.0 для Compaq presario c795vu.Штатив для мобильного телефона LDJC 38,5-61 см Легкий портативный штатив для камеры Ручной стабилизатор из углеродного волокна для цифровых зеркальных фотоаппаратов и цифровых фотоаппаратов DV, универсальный внешний вентилятор ЦП для Sony Vaio SVE15116ENB. WXAN Последние горячие продукты Набор инструментов для ремонта лобового стекла Набор инструментов для самостоятельного ремонта ветрового стекла для устранения трещин чипа, частей-быстрая память 8 ГБ для сервера Tyan Computers TN70B7016 DDR3 1333 МГц PC3-10600 ECC Зарегистрированный сервер DIMM , Белый медведь Фон Зима Северный полюс Снег и лед Worlds Background 7x5ft Photo Booth Studio Props LSVV1184, направляющая Utini MDR-60-24 Импульсный источник питания Высокочастотный импульсный источник питания 60 Вт Трансформатор 24 В — Выходное напряжение: 24 В, Мощность: 60 Вт, Входное напряжение: 100–240 В.Веб-коммутатор d-link 48port 10/100 2 гигабита, медный кабель 2 D-link des-1210-52. AT370387SRV-X1R14 DDR4 PC4-21300 2666Mhz ECC Registered RDIMM 2rx8 Server Memory Ram Модуль A-Tech 8 ГБ для Intel R1304WT2GSR. parts-quick 8 ГБ памяти для сервера Tyan Computers TN70B7016 DDR3 1333 МГц PC3-10600 ECC Registered Server DIMM . Полиэстер 10×6.5ft Деревенский Ретро Боковой разрез Деревянная Текстура Планка Фотография Фон Гранж Деревянная Доска Фон Дети Взрослые Домашние животные Художественный портрет Студийный реквизит, Автомобильная антенна Cara Radio 4.7 Короткая мини-мачта с короткой антенной Углеродное волокно Черная антенна Ford Focus Антенна AM FM для Ford Focus, CO-Z A2 Светодиодный световой короб для рисования Доска A2 Ультратонкая бесступенчатая регулировка яркости Трассирующая панель Artist Light Pad. Коврик для мыши Art Plates Brand с дизайном Винсента Ван Гога с цветками миндаля. parts-quick 8GB Память для Tyan Computers Server TN70B7016 DDR3 1333MHz PC3-10600 ECC Registered Server DIMM , WH x10ft Kate 6.5ft Черный абстрактный фон для фотографий Текстура Микрофибра Old Master Backdrop Professional Head Shot Portrait Photo Background, C7 TV Power Cord 12FT US 2 Зажим IEC 320 C7 Тонкий сменный шнур PS3 для ЖК-телевизора со светодиодной подсветкой Apple TV Кабель питания переменного тока под прямым углом, под углом вниз, под углом вверх-вниз Рисунок 8 Рисунок 8 Sony PS4,

Когда дневная работа закончилась, они вышли потоком из ората, их руки были окрашены всеми цветами радуги, и они оживили улицы по дороге домой.

Прогуляться по мощеным мосткам, подняться по скрытой лестнице, зайти в чудесное аббатство с зеленой крышей и найти гробницу Марджори Брюс — какое откровение!

В городе, который ощущает влияние Макинтоша и Томсона среди других, он очень сильно расширяет структурную красоту Глазго на его соседа на западе.

parts-quick 8 ГБ памяти для сервера Tyan Computers TN70B7016 DDR3 1333 МГц PC3-10600 Зарегистрированный сервер ECC DIMM

частей-быстрая память 8 ГБ для сервера Tyan Computers TN70B7016 DDR3 1333 МГц PC3-10600 Зарегистрированный серверный DIMM с ECC, зарегистрированный серверный DIMM ECC части-быстрая память 8 ГБ для сервера Tyan Computers TN70B7016 DDR3 1333 МГц PC3-10600, PC3-10600 ECC Зарегистрированный сервер DIMM части- Быстрая память 8 ГБ для Tyan Computers Server TN70B7016 DDR3 1333 МГц.

Gurukul гражданской службы — универсальное решение для подготовки UPSC

Учебный план по коммерции и бухгалтерскому учету UPSC — Экзамен по электроснабжению государственных служб UPSC — Коммерция и бухгалтерский учет (необязательно)

Поделитесь этим: Делитесь заботой

Раздел A ТЕМЫ ЭССЕ — Жизнь — это долгий путь от человека к гуманности — Манифест осознанности — катализатор спокойного самосознания — Корабли Подробнее…

Поделитесь этим: Делитесь заботой

GS Paper: 2 затронутые темы: структура, организация и функционирование исполнительных и судебных министерств и ведомств правительства; группы давления и формальные / неформальные ассоциации Подробнее…

Поделитесь этим: Делитесь заботой

Правительство уведомляет о проекте правил для Кодекса о заработной плате Новости: Министерство труда и занятости уведомило о проекте Кодекса о (центральных) правилах о заработной плате в соответствии с Кодексом Подробнее…

Поделитесь этим: Делитесь заботой

Преимущества ротации работы 1.Помогает менеджерам раскрыть скрытый талант: ротация должностей предназначена для того, чтобы предоставить сотрудникам возможность выполнять более широкий круг операций, чтобы Подробнее…

Поделитесь этим: Делитесь заботой

Врума разделяет усилия, результаты и результаты, в то время как Маслоу и Герцберг сосредотачиваются на взаимосвязи между внутренними потребностями и результирующими усилиями, затраченными на их удовлетворение. Vroom’s Подробнее…

Поделитесь этим: Делитесь заботой

Сегодня функции, практики и действия в области управления человеческими ресурсами (HRM) становятся все более необходимыми, учитывая рост экономики, основанной на знаниях.Тщательное управление человеческими ресурсами создает Подробнее…

Поделитесь этим: Делитесь заботой

Нобелевских премий будут посвящены «человеку, который проделал большую или лучшую работу для братства между народами, за отмену или Подробнее…

Поделитесь этим: Делитесь заботой

Преимущества анализа работы. 1. Организационная структура и дизайн: — Анализ работы помогает организации внести соответствующие изменения в организационную структуру, чтобы она соответствовала Подробнее…

Поделитесь этим: Делитесь заботой

Эта модель используется для определения основных переменных в OB и для того, чтобы показать, как они соотносятся друг с другом.Буквы S-O-B-C расшифровываются как «стимул-организм-поведение-последствия» Подробнее…

Поделитесь этим: Делитесь заботой

Механизмы резистентности при устойчивом к кастрации раке простаты (CRPC)

Abstract

Несмотря на успехи в диагностике и лечении рака простаты, заболеваемость раком простаты остается высокой. Примерно 20% мужчин имеют запущенные или метастатические заболевания, в то время как 29 000 мужчин продолжают умирать от рака простаты каждый год. Андрогенная депривационная терапия (ADT) была стандартом лечения запущенного или метастатического рака простаты с тех пор, как Хаггинс и Ходжес впервые представили концепцию андрогенной зависимости в 1972 году, но прогрессирование до устойчивого к кастрации рака простаты (CRPC) происходит в течение 2 лет. -3 года инициации ADT.CRPC, ранее определявшийся как гормонорезистентный рак простаты, теперь считается андрогензависимым. Множественные механизмы резистентности способствуют прогрессированию заболевания, резистентного к кастрации, и рецептор андрогенов (AR) остается важной движущей силой этого прогрессирования. Эти механизмы включают усиление AR и гиперчувствительность, мутации AR, приводящие к беспорядочным половым связям, мутации в коактиваторах / корепрессорах, андроген-независимую активацию AR, а также внутриопухолевое и альтернативное производство андрогенов.Совсем недавно идентификация вариантов AR (ARV) была установлена ​​как еще один механизм прогрессирования CRPC. Химиотерапия доцетакселом исторически была первой линией лечения CRPC, но в последние годы были введены более новые агенты, которые нацелены на некоторые из этих механизмов устойчивости, тем самым обеспечивая дополнительный выигрыш в выживаемости. К ним относятся ингибиторы передачи сигналов AR, такие как энзалутамид (Xtandi, ENZA, MDV-3100), и ингибиторы CYP17A1, такие как ацетат абиратерона (Zytiga). В конечном итоге эти агенты также не смогут подавить CRPC.Хотя некоторые механизмы, с помощью которых эти агенты не работают, уникальны, многие из них имеют сходство с механизмами, способствующими прогрессированию CRPC. Понимание этих механизмов устойчивости к ADT и одобренных в настоящее время методов лечения CRPC поможет направить будущие исследования в области таргетной терапии.

Ключевые слова: Устойчивость к кастрации, прогрессирование заболевания, лекарственная устойчивость, новообразования предстательной железы

Введение

Рак предстательной железы является наиболее часто диагностируемым внекожным злокачественным новообразованием у мужчин и остается второй ведущей причиной смерти от рака у мужчин (1,2).Несмотря на успехи в скрининге и раннем выявлении рака простаты, большая часть мужчин по-прежнему имеет запущенные или метастатические заболевания — примерно 20% мужчин, согласно недавним отчетам (3). Действительно, заболеваемость этим заболеванием остается высокой: только в 2013 году от рака простаты умерло более 29 000 человек (1).

Андрогенная депривационная терапия (ADT), стандарт лечения пациентов с биохимическим рецидивом после окончательной первичной терапии, местнораспространенным заболеванием или метастатическим заболеванием, дает первоначальный эффект, но у большинства пациентов наблюдается прогрессирование до резистентности к кастрации. заболевание в течение 2-3 лет (4).

Устойчивый к кастрации рак простаты (CRPC), ранее называвшийся гормонорезистентным раком простаты, теперь считается прогрессированием заболевания, несмотря на медицинскую или хирургическую кастрацию. Сдвиг парадигмы связан с пониманием того, что CRPC не является гормонорезистентным — фактически, ось андрогенов продолжает играть важную роль в функционировании и росте CRPC. В самом деле, в то время как другие пути могут способствовать устойчивости к кастрации, рецептор андрогенов (AR) остается наиболее важным двигателем в континууме CRPC.

Понимание механизмов резистентности, которые вызывают прогрессирование гормонально-наивного рака простаты до резистентности к кастрации, является ключом к разработке будущей терапии. В этом обзоре мы рассмотрим текущие знания о механизмах, ведущих к устойчивости к кастрации, средствах, доступных в настоящее время для лечения CRPC, и механизмах устойчивости к этим средствам.

Предпосылки

Понимание оси андрогенов является ключевым компонентом понимания механизмов, с помощью которых развивается устойчивость к кастрации.

Андрогенный рецептор (AR)

Ген AR на Xq11-12 кодирует ядерный рецептор 110 кДа с четырьмя различными функциональными мотивами — аминоконцевым доменом (NTD), ДНК-связывающим доменом, шарнирной областью и лигандом. -связывающий домен (LBD) (5-7). Цитоплазматический рецептор связывается белками теплового шока (в частности, шапероновым комплексом HSP90) в неактивном состоянии (8). Связывание андрогенов, в частности дигидротестостерона (DHT) или тестостерона, с LBD вызывает конформационное изменение, которое приводит к диссоциации комплекса HSP90, гомодимеризации рецептора, транслокации в ядро ​​и связыванию с элементами андроген-ответа (ARE) в промоторная область андроген-регулируемых генов (6,9).Это взаимодействие с промоторной областью находится под влиянием многих корегуляторов транскрипции. Идентифицировано более 150 белков (10), многие из которых представляют собой ферменты (гистонацетилтрансферазы, метилтрансферазы, киназы), которые открывают структуру хроматина и способствуют транскрипции.

Андрогены

Рост и выживаемость рака простаты зависят от андрогенов, основных лигандов AR. Тестостерон является основным циркулирующим андрогеном, примерно 90% которого вырабатывается клетками Лейдига в семенниках, а 10% — корой надпочечников.Только небольшая часть (3%) циркулирующего тестостерона не связана и функционально активна — остальная часть связывается и секвестрируется глобулином, связывающим половые гормоны, и альбумином. Однако тестостерон не является основным функционально активным андрогеном в микросреде простаты. После диффузии в цитоплазму тестостерон превращается ферментом 5α-редуктазой в DHT, который имеет в пять раз более высокое сродство к LBD AR (11-13).

Физиологические уровни андрогенов необходимы для стимулирования роста и предотвращения смерти от апоптоза.Таким образом, пути под влиянием AR разнообразны, но основное внимание уделяется функциям люминальных эпителиальных клеток, включая выработку белков семенной жидкости, таких как простатоспецифический антиген (ПСА), и множественных генов метаболического пути, ведущих к усилению синтеза белков и липидов. (14-16).

Стероидогенез, который приводит к продукции андрогенов, является важным путем для понимания, поскольку он может быть фундаментально изменен при CRPC. Тестостерон вырабатывается семенниками и надпочечниками, а затем превращается в цитоплазме в ДГТ под действием 5α-редуктазы (17).Однако в присутствии ADT исследования продемонстрировали постоянные уровни внутриопухолевого DHT (18-21), что свидетельствует об активации измененных путей стероидогенеза (20). Источники тестостерона надпочечников, на которые не влияет ADT, и внутриопухолевый синтез андрогенов de novo могут быть источниками стойкой лиганд-зависимой активности AR в CRPC (22).

Андрогенная депривационная терапия (ADT)

С тех пор, как Huggins и Hodges (23) впервые продемонстрировали зависимость рака простаты от передачи сигналов андрогенов, ADT посредством медицинской или хирургической кастрации стала стандартом лечения метастатических и местнораспространенных заболеваний.Хирургическая кастрация или двусторонняя орхиэктомия удаляют тестикулярные андрогены из кровотока путем удаления источника. Медицинская кастрация достигается за счет использования различных классов агентов. Агонисты и антагонисты ЛГРГ истощают выработку лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом за счет отрицательной обратной связи или конкурентного ингибирования, соответственно, что, в свою очередь, предотвращает выработку тестостерона яичками (24). Антиандрогены действуют как конкурентные ингибиторы LBD AR, тем самым предотвращая андрогенную стимуляцию AR.Эти агенты в сочетании обеспечивают полную андрогенную блокаду (25,26).

Устойчивость к кастрации

Несмотря на первоначальный ответ на андрогенную блокаду, у всех пациентов в конечном итоге развивается резистентность к кастрации. Резистентность к кастрации — это прогрессирование заболевания, либо клиническое (развитие метастазов, прогрессирование ранее существовавшего заболевания), либо биохимическое (три последовательных повышения уровня ПСА выше надира) в присутствии кастрированных уровней циркулирующего тестостерона (<50 нг / дл) (27,28).

Действительно, биохимический рецидив PSA, гена, регулируемого AR, измеряемый по уровням в сыворотке, является доказательством того, что CRPC нечувствителен к гормонам. При добавлении антиандрогенов первого поколения, таких как флутамид или бикалутамид, к схеме лечения пациентов с запущенным или метастатическим заболеванием, часто сначала отмечается снижение уровня ПСА в сыворотке, что указывает на реакцию на прямую блокировку AR (29,30). Однако, несмотря на антиандрогенную терапию, сывороточный уровень ПСА снова повысится, что позволяет предположить, что агент начал действовать как агонист AR; это подтверждается снижением уровня ПСА, отмеченным при отмене антиандрогенов (31,32).

Еще одно свидетельство критической роли оси андрогенов в развитии CRPC состоит в том, что, несмотря на кастрированные уровни сывороточного тестостерона, остается более высокий уровень внутриопухолевых андрогенов в CRPC по сравнению с раком простаты, не получавшим гормонов ( 18-21). Недавние исследования показали, что внутриопухолевые уровни андрогенов при CRPC аналогичны таковым у эугонадных мужчин, а в некоторых случаях даже увеличиваются (22,33).

AR сохраняется в клетках CRPC, и повторная активация этой оси с помощью следующих механизмов, по-видимому, приводит к развитию устойчивости к кастрации.

AR-зависимые механизмы устойчивости, приводящие к CRPC

Большинство идентифицированных механизмов, ведущих к устойчивости к кастрации, опосредуются AR или осью андрогенов. Как видно из, их можно разделить на пять основных подмножеств.

Андрогенные рецепторы-зависимые механизмы резистентности при наивном гормональном раке простаты, приводящие к резистентности к кастрации. wtAR, рецептор андрогенов дикого типа; АРВ, вариант рецептора андрогенов; mutAR, мутированный рецептор андрогенов; Т, тестостерон; ДГТ, дигидротестостерон; SHGB, глобулин, связывающий половые гормоны.

Амплификация и мутации AR / путь гиперчувствительности / беспорядочный путь

Низкие уровни андрогенов сохраняются, несмотря на андрогенную блокаду ADT. В этом микроокружении у подмножества клеток развивается чувствительность к этим низким уровням андрогенов либо за счет усиления AR (путь гиперчувствительности) (34), либо за счет развития мутаций AR, которые приводят к активации молекулами, отличными от андрогенов (беспорядочный путь) (35, 36).

Амплификация AR была идентифицирована в значительной части клеточных линий CRPC, в диапазоне от 30 до 80% (37,38).Эта находка необычна при раке простаты, ранее не получавшем гормонов, и может быть связана с избирательным разрастанием клеток CRPC (36). Эта амплификация позволяет CRPC быть сверхчувствительным к низкому уровню андрогенов, что способствует прогрессированию заболевания (35). Поскольку у 20% метастазов CRPC есть признаки усиления AR, которые отсутствуют при метастатическом заболевании без гормонов, это также может способствовать метастазам. Кроме того, недавние исследования показали, что экзогенная сверхэкспрессия AR может приводить к CRPC.

Связанная с этой концепцией, замена валина лейцином в кодоне 89 приводит к увеличению уровней 5α-редуктазы в подмножестве CRPC.Это приводит к более высокому уровню DHT, несмотря на низкий уровень тестостерона в крови. Эта мутация чаще наблюдается у афроамериканцев и связана с более агрессивным раком простаты с ранним началом (39,40).

В самом гене AR были выявлены различные точечные мутации, которые приводят к увеличению активности AR в присутствии низких уровней андрогенов, а также неандрогенных стероидов, таких как прогестерон, гидрокортизон, эстрадиол и некоторые антагонисты AR. .Замена треонина на аланин в кодоне 877 в клетках LNCAP (41,42) и замена гистидина на тирозин в клетках CWR22 (43,44) хорошо описаны в литературе; другие примеры включают L701H, V715M, W741C (45-47). Хотя большинство мутаций преимущественно в LBD, также были идентифицированы мутации в NTD и ДНК-связывающем домене (48,49).

Коактиваторы и корепрессоры

Более 150 различных молекул уже идентифицированы как коактиваторы и корепрессоры для AR (10).AR обычно рекрутирует серию комплексов корегуляторов, которые могут функционировать для усиления (коактиваторы) или репрессии (ко-репрессоры) транскрипционной активности. Многие из этих корегуляторов являются ферментами, которые служат для модуляции других белков в комплексе посредством фосфорилирования, метилирования, ацетилирования или убиквитилирования, но они также были идентифицированы как молекулярные шапероны, рекрутеры транскрипционного аппарата и регуляторы сплайсинга РНК (50-52).

Было обнаружено, что один коактиватор, FKBP51, который также является геном-мишенью AR, активируется в рецидивирующих опухолях LAPC-4, выращенных у кастрированных мышей (53).Он способствует образованию комплекса супершаперона, регулируя рекрутирование p23, ко-шаперона, на АТФ-связанный Hsp90, который, в свою очередь, сохраняет AR в конформации с высоким сродством к связыванию лиганда. Это способствует стимулируемой андрогенами транскрипционной активности и росту.

Коактиваторы стероидных рецепторов (SRC) представляют собой класс коактиваторов AR, способных проявлять ацетилтрансферазную активность, которая, в свою очередь, усиливает индуцированную AR транскрипцию, способствуя образованию комплексов между AR-ассоциированными энхансерами / промоторами и сайтом начала транскрипции генов-мишеней AR ( 54).Класс SRC включает SRC-1, SRC-2 (TIF-2, GRIP-1, NcoA2) и SRC-3 (AIB). Сюй и др. . продемонстрировали, что все три были связаны с прогрессированием рака простаты (55). Уэда и др. . идентифицированный SRC-1, когда фосфорилируется MAPK под влиянием IL-6, способен как к лиганд-зависимой, так и к лиганд-независимой активации AR (56). В частности, SRC-3 имеет тенденцию чрезмерно усиливаться при раке человека. Чанг и др. . продемонстрировали, что SRC-3 не сверхэкспрессируется при андроген-зависимом раке простаты, но сверхэкспрессируется при низкодифференцированном и более запущенном раке простаты и напрямую связан с прогрессированием рака простаты — мыши с нокаутом SRC-3 были эффективно задержаны на хорошо дифференцированной стадии и неспособность прогрессировать до более бедной патологии (57).

Другие важные пути включают p300 / CBP, который способствует андроген-независимой IL-6-опосредованной активации AR в присутствии STAT3 (58), и LSD1 и JMJD2c, лизиндеметилазы, которые деметилируют белки гистона h4 и приводят к усилению индуцированной AR транскрипции. (59). Многие из этих молекул продемонстрировали AR-зависимые и AR-независимые эффекты, поскольку их взаимодействие не ограничивается AR. С другой стороны, было обнаружено, что корепрессорные белки в CRPC находятся на пониженном уровне.

Аберрантная активация (посттрансляционная модификация) / путь вне закона

Хотя все предшествующие механизмы опосредуют повышенную активность AR в присутствии лиганда, лиганд-независимая активация AR также является важным механизмом развития устойчивости к кастрации.Различные исследования in vitro и показали, что множественные факторы роста, цитокины и киназные пути усиливают передачу сигналов AR, тем самым способствуя прогрессированию устойчивости к кастрации лиганд-независимым образом (60). Идентификация и характеристика этих лиганд-независимых путей может привести к дополнительным целевым методам лечения.

Семейство белков NF-κB было признано важным компонентом онкогенного пути при множественных злокачественных новообразованиях человека. Существует пять различных белков NF-κB, включая хорошо изученный гетеродимер p65 / p50, который, как было показано, является конститутивно активным при раке простаты.Другой путь NF-κB, путь p100 / p52, вызвал интерес в последнее время. Процессинг p100 в p52 с помощью таких молекул, как лимфотоксин β, фактор активации B-клеток, лиганд CD40 и stat3 (61) при раке простаты, приводит к значительной гиперплазии и индуцированному устойчивому к кастрации росту. Это было достигнуто путем ограничения ADT-опосредованного апоптоза и ингибирования клеточного цикла, но это было сделано в присутствии продолжающейся экспрессии и активации AR, что предполагает, что p52 может активировать AR во время прогрессирования CRPC.p52 опосредует свои эффекты AR-зависимым образом, напрямую взаимодействуя с NTD AR. Подавление p52 в клетках C4-2 приводит к потере конститутивной активации AR, что предполагает андроген-независимую активацию AR (62).

Путь PI3K — еще один важный участник этого процесса. Потеря опухолевого супрессорного белка PTEN, который является отрицательным ингибитором пути PI3K / AKT, выявляется почти при всех метастатических раках простаты. Его активация была связана с развитием CPRC в различных доклинических моделях (63-65).PI3K, в частности изоформа p110β, сильно ассоциирована с ростом и прогрессированием рака простаты через базальную активацию AKT в моделях рака простаты. Путь PI3K / AKT находится ниже ключевых рецепторных тирозинкиназ (RTK), таких как EGFR, IGFR, c-met, но некоторые исследования предполагают независимую активацию этого пути (66). Хотя он также находится выше некоторых критических сигнальных белков, таких как mTOR, также было обнаружено, что AKT непосредственно фосфорилирует AR в двух местах, Ser-217 и Ser-791, особенно в кастрированном состоянии, хотя клиническое значение не имеет пока не уверены (67).

Киназа Src, ключевой член семейства не-RTK, называемого семейством киназ Src (SFK), была в центре внимания нашей лаборатории и наших сотрудников. Src за 25 лет с момента его открытия в качестве первого идентифицированного протоонкогена стал мишенью для лечения множества других злокачественных новообразований (68,69). Наше исследование роли Src в раке простаты идентифицировало Src как ключевую молекулу во множестве путей, которые позволяют прогрессировать раку простаты (70,71). Src экспрессируется в обычно используемых клеточных линиях CaP CWR22Rv1, DU145, LAPC-4, LNCaP и PC-3.Поскольку Src не является конститутивно активным, было трудно коррелировать уровни экспрессии белка Src с клеточной пролиферацией или агрессивностью in vitro . Однако киназа Src находится ниже многих важных факторов, влияющих на рак простаты — поскольку она активируется факторами роста, цитокинами, хемокинами и пептидом, высвобождающим гастрин, она оказывает плейотропное действие на рак простаты (68,70,71). Наша лабораторная группа продемонстрировала, что более высокая относительная активация Src была связана с худшими фенотипами рака простаты, в частности DU145 и PC3, а использование нового ингибитора SRC AZD0530 помогло выяснить некоторые из путей, опосредованных Src в клеточных линиях рака простаты (70).Активация киназы Src была связана с андроген-независимым ростом клеток (72-74), ингибированием антиапоптотических путей (75-77), миграцией и адгезией клеток (73) и инвазией опухоли (78), среди других аспектов клеточная биология рака простаты. Основываясь на этих доклинических данных, AZD0530 (саракатиниб) был принят на II фазу клинических испытаний, но продемонстрировал минимальную клиническую эффективность в качестве монотерапии (79). Отмечалось также отсутствие клинической эффективности дазатиниба; в клиническом испытании фазы III доцетаксела с дазатинибом или плацебо у пациентов с CRPC, не получавших химиотерапию, не наблюдалось улучшения общей выживаемости (80).Другие нетирозинкиназы, такие как Btk и Etk в семействе Tek нетирозинкиназ, также становятся мишенью; Недавняя работа Guo и его коллег продемонстрировала, что CTN06, новый двойной ингибитор Btk и Etk, индуцирует апоптоз и аутофагию, а также повторно сенсибилизирует клеточные линии к доцетакселу (81).

Пути факторов роста, такие как IGF и KGF, связывают и активируют AR в кастрированном состоянии. Рецепторы факторов роста, такие как IGF-1R, IL-6R и EGFR, контролируют важные нижестоящие пути роста и выживания, такие как передача сигналов MAPK, PI3K / AKT и STAT.Различные RTK, такие как Her-2 / neu, EGFR и IGR-1R, повышают стабильность и активность AR, а в некоторых случаях способствуют независимости от андрогенов. Например, было обнаружено, что Her2 / neu способствует росту клеток ксенотрансплантата через Ack1-киназу, которая фосфорилирует AR по тирозину-267 и активирует его (82). Нацеливание на эти пути показало некоторые надежды — кабозантиниб (XL-184) ингибирует тирозинкиназы c-Met и VEGF, и в клинических испытаниях фазы II продемонстрировал значительную пользу конкретно для пациентов с CRPC с метастазами в кости; Однако он не достиг своей основной конечной точки (уменьшение боли в костях) в испытании фазы III, при этом не было значительных различий в облегчении боли в костях между лечением и контрольной группой (митоксантрон / преднизон).

Измененный стероидогенез

CRPC развивается в присутствии кастратных уровней циркулирующих андрогенов. Однако было установлено, что внутриопухолевые уровни андрогенов в моделях CRPC такие же или даже выше, чем у эугонадных мужчин, что позволяет предположить, что существует альтернативное производство андрогенов (18-22,33). Вероятно, это связано с производством надпочечников, в частности предшественников андрогенов надпочечникового происхождения, таких как дегидроэпиандростерон (DHEA) и его сульфатированная форма (DHEA-S), которые могут быть преобразованы в высокоактивный DHT через «черный ход» (83,84 ).

DHEA и DHEA-S, вырабатываемые надпочечниками, не подвержены влиянию АДТ и все еще находятся в кровотоке. Молекулы превращаются в андростендион (AD) в простате или надпочечниках с помощью 3βHSD, кодируемого HSD3B. Существует 2 изоформы: 3βHSD1 в простате и периферических тканях, 3βHSD2 в надпочечниках (85). Последующее преобразование из AD в DHT, в отсутствие ADT, обычно проходит через тестостерон в качестве промежуточного звена и требует 17βHSD3 и AKR1C3 (кодируемых HSD17B3 и AKR1C3 соответственно) и стероид-5α-редуктазы (две изоформы, кодируемые SRD5A1 и SRD5A2. ).Однако в присутствии ADT последовательность может быть обратной, что приводит к тому, что 5α-AD (5α-дион) служит посредником между AD и DHT, полностью обходя тестостерон. Было показано, что этот альтернативный путь, называемый «5α-дионовым» путем, преобладает при CRPC (86,87).

Помимо использования слабых андрогенов надпочечников в пути 5α-диона, недавняя оценка клеток CRPC выявила повышенную экспрессию стероидогенных ферментов, таких как HSD3B1, HSD3B2, HSD17B3, AKR1C3 и SRD5A1 (20,87-89), что может способствовать производству de novo стероидов и андрогенов.Повышающая регуляция SRD5A1 и одновременная понижающая регуляция SRD5A2 приводит к более высоким уровням 5α-редуктазы-1, для которой AD является лучшим субстратом, чем тестостерон (90–92). Что движет изменениями в транскрипции этих стероидогенных ферментов? Многие однонуклеотидные полиморфизмы были идентифицированы в составе вышеуказанных ферментов, особенно HSD3B1 и HSD3B2 (93), но их клиническое значение еще не ясно.

Варианты AR

Более поздней разработкой была идентификация вариантов сплайсинга AR (AR-Vs), которые являются конститутивно активными, обычно из-за потери C-концевого LBD (94-97).Действительно, усиление AR, наблюдаемое в CRPC, может способствовать развитию вариантов сплайсинга. Большинство клеточных линий CRPC демонстрируют низкие уровни AR-V, но уровни экспрессии 22RV1 аналогичны полноразмерному AR (44).

Функциональное значение этих вариантов еще полностью не изучено. Прямое измерение вариантов сплайсинга было ограничено из-за отсутствия антител, специфичных к вариантам, и оставалась только вторичная оценка по уровням РНК. ARV7 — единственный вариант, который имеет подходящие антитела для окрашивания, и иммуногистохимическое окрашивание установило повышенную экспрессию в CRPC (95,96).Однако уровни транскрибированной РНК могут не полностью отражать уровни белка. Это предполагает некоторый посттрансляционный контроль, который еще полностью не выяснен.

Однако, Hörnberg et al . сообщили о высоких уровнях экспрессии вариантов сплайсинга в костных метастазах по сравнению с гормонально-неактивным раком простаты, и что это привело к CRPC и худшему прогнозу (98). Это исследование также продемонстрировало несоответствие между уровнями РНК и уровнями белка, что усложняет определение значимости вариантов сплайсинга в развитии и прогрессировании CRPC.

Преобладающими вариантами являются АРВ1, АРВ7 и 567. Из вариантов АРВ7 изучен наиболее широко (95,96). Как описано выше, в нем отсутствует LBD, он расположен в ядре и является конститутивно активным. Было показано, что он регулирует как AR-регулируемые гены, так и уникальный набор AR-независимых генов (96), предполагая, что он играет перекрывающуюся, но отличную роль по сравнению с полноразмерным AR в клетках рака простаты (94).

Недавно обнаруженный вариант, ARV8, на самом деле не имеет ДНК-связывающего домена.Следовательно, он остается в плазматической мембране, и его конститутивная активность ограничивается активацией сигнальных путей клетки (99). Например, Ян и др. . продемонстрировали повышенное фосфорилирование AR через EGF-опосредованную активацию SRC в присутствии этого варианта; его последующий нокдаун был связан с потерей этого фосфорилирования.

Механизмы устойчивости к текущим методам лечения CRPC

На основе этого понимания развития CRPC в настоящее время существуют одобренные лекарства для лечения пациентов, устойчивых к кастрации.Однако, несмотря на эти новые агенты, у всех пациентов болезнь прогрессирует. Понимание средств, с помощью которых рак простаты преодолевает эти методы лечения, поможет определить новые варианты лечения.

Ниже мы рассмотрим основные доступные в настоящее время агенты, сосредоточив внимание на их механизме действия и текущих знаниях о сопротивлении их функциям. предоставляет обзор действующих и экспериментальных агентов, влияющих на андрогенную ось. Как и следовало ожидать, существует пересечение многих из этих механизмов, и эти общие пути могут стать потенциально важными целями в будущем.

Текущие и экспериментальные агенты, нацеленные на андрогенную ось. wtAR, рецептор андрогенов дикого типа; АРВ, вариант рецептора андрогенов; LBD, лиганд-связывающий домен; NTD, n-концевой домен; Т, тестостерон; ДГТ, дигидротестостерон; SHGB, глобулин, связывающий половые гормоны.

Доцетаксел

Доцетаксел является современным стандартом лечения пациентов, у которых развился кастратрезистентный рак простаты. SWOG 9916 и TAX327 продемонстрировали преимущество 3-месячной выживаемости с доцетакселом над митоксантроном у пациентов с CRPC (100-102), и до недавнего времени это была единственная одобренная первичная терапия CRPC.Однако недавнее исследование CHAARTED могло продемонстрировать роль доцетаксела в качестве исходного варианта лечения рака простаты, не полученного гормонами, в сочетании с АДТ, поскольку было обнаружено, что комбинация дает преимущество в отношении выживаемости в течение 17 месяцев (103).

Доцетаксел — хорошо известное и изученное химиотерапевтическое средство, используемое при лечении различных злокачественных новообразований. Это антимитотический химиотерапевтический агент, который связывает β-субъединицы тубулина в микротрубочках, тем самым стабилизируя их и предотвращая деполимеризацию, необходимую для митоза (104-106), которая вызывает апоптоз.В частности, в CRPC доцетаксел приводит к фосфорилированию bcl-2 (В-клеточная лимфома 2), что вызывает активацию каспаз и апоптоз in vivo и in vitro (107,108). Кроме того, экспрессия AR снижается в клетках CRPC, обработанных доцетакселом, и считается, что это связано с ядерной локализацией AR и ингибированием передачи сигналов (109).

Отток лекарств в CRPC способствует устойчивости к доцетакселу. Белки множественной лекарственной устойчивости (MDRP) хорошо описаны в литературе и включают P-гликопротеин (P-gp), белок 1 множественной лекарственной устойчивости (MRP1) и белок устойчивости к раку груди (BRCP).Эти молекулы вызывают активный отток множества терапевтических агентов. Было обнаружено, что линии клеток DU145 и 22RV1, когда они становятся устойчивыми к доцетакселу, сверхэкспрессируют P-gp (110), в то время как линии CRPC, подвергшиеся воздействию доцетаксела, имеют генетические вариации MDR1, которые более устойчивы к доцетакселу (111). Линии CRPC, устойчивые к доцетакселу, также активируют изоформу β-тубулина класса III, что способствует меньшему связыванию таксана. Ингибирование β-тубулина класса III восстанавливает чувствительность к доцетакселу в тех же клетках (112,113).Кроме того, в клетках, устойчивых к доцетакселу, полученных из LNCAP, была обнаружена мутация F270I в β-тубулине класса I, который на исходном уровне имел более сильное связывание с таксаном (114).

Хотя вышеуказанные механизмы специфичны для доцетаксела, были идентифицированы другие механизмы устойчивости. Устойчивость к доцетакселу была связана с путями апоптоза, в частности с активацией p53 и активацией PAR1. p53 — важный регулятор клеточного цикла, часто сверхэкспрессируемый при раке простаты. Клетки LNCAP, сверхэкспрессирующие p53 дикого типа, более устойчивы к активности доцетаксела, чем клеточные линии DU145 и PC3, которые обладают пониженной активностью p53 или не имеют ее (115).Чжу и др. . продемонстрировали это на устойчивых к доцетакселу клетках C42B in vitro — клетки, обработанные доцетакселом, имели фосфорилирование и активацию p53, но устойчивый к таксану C42B не демонстрировал фосфорилирования (116). Было показано, что PAR1 посредством активации NF-κB снижает апоптоз, индуцированный доцетакселом (117).

Помимо блокирования апоптоза, индуцированного доцетакселом, антимитотическая активность доцетаксела непосредственно инициирует пути выживания в клеточных линиях рака простаты.Связывание с микротрубочками инициирует такие пути, как N-терминальная киназа c-Jun (JNK), что, в свою очередь, приводит к активации различных факторов транскрипции, таких как STAT-1, STAT-3 и NF-κB. Было показано, что нокдаун-модели этих факторов транскрипции более чувствительны к цитотоксичности доцетаксела (115, 118).

Чрезмерная экспрессия цитокинов и хемокинов, таких как IL-6, IL-8 и CCL-2, и молекул шаперонов, таких как HSP27 и HSP90, связана с устойчивостью к доцетакселу, но не имеет клинически значимых ингибиторов этих путей еще не идентифицированы.OGX-011, антисмысловой препарат второго поколения, который ингибирует секрецию кластерина, белка-шаперона, вводился вместе с доцетакселом в исследованиях фазы III, но не достиг своей основной конечной точки. Его активность сосредоточена на CLU, ключевом белке, который существует в двух формах: ядерном CLU (nCLU) и секретируемом CLU (sCLU) — nCLU способствует опосредованной доцетакселом гибели клеток, в то время как sCLU предотвращает ее (119, 120). После начала химиотерапии, особенно доцетаксела в клетках рака простаты, происходит сдвиг баланса в сторону sCLU, что, как считается, связано с активацией STAT-1 (110, 121).Однако ингибирование sCLU с помощью антисмыслового олигонуклеотида повторно сенсибилизирует клетки к доцетакселу (121, 122).

Наша лабораторная группа определила> 1600 генов, экспрессия которых изменена в устойчивых к таксанам клетках C42B, причем примерно 52% генов имеют повышенную регуляцию. Из этой подгруппы мы недавно идентифицировали ABCB1, который принадлежит к семейству транспортеров АТФ-связывающих кассет (ABC), среди генов с наибольшей активацией в таксан-устойчивых клетках. ABCB1 высоко экспрессируется в устойчивых к таксану клетках C42B, но практически не обнаруживается в чувствительных к таксану клетках C42B.Ингибирование экспрессии ABCB1 повторно сенсибилизировало клетки C42B к доцетакселу, и это было затем подтверждено на клеточной линии DU-145 (116). Апигенен, природная молекула семейства флавонов, идентифицированная Шуклой и Гуптой (123), помогает повторно сенсибилизировать клетки к терапии доцетакселом.

Ингибиторы синтеза абиратерона и андрогенов

Абиратерона ацетат (Zytiga) представляет собой молекулу, структурно подобную прегненолону, которая действует как необратимый ингибитор цитохрома p450, семейство 17, подсемейство A, полипептид 1 (CYP17A1).CYP17A1 является членом класса ферментов цитохрома p450, которые служат катализатором окисления различных молекул. Он выполняет две последовательные ферментативные функции в пути стероидогенеза, которые способствуют превращению прегненолона в ДГТ. Потеря активности CYP17A1 вызывает значительную потерю продукции андрогенов в периферических органах, особенно андрогенов надпочечников. Было обнаружено, что он в 10-30 раз более эффективен, чем кетоконазол, который является неспецифическим ингибитором ферментов p450 и ранее использовался для быстрого удаления андрогенов (106).Испытание фазы III COU-AA-301 продемонстрировало преимущество абиратерона / преднизона в отношении выживаемости в течение 3,9 месяцев по сравнению с плацебо / преднизоном у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на терапии доцетакселом (124). Последующее испытание COU-AA-302 продемонстрировало преимущества в области прехимиотерапии, с улучшением выживаемости без прогрессирования рентгенологического исследования, времени до начала химиотерапии и тенденции к повышению общей выживаемости (125).

Измененный стероидогенез обсуждался как один из механизмов развития CRPC.Хотя в клеточных линиях CRPC, не подвергавшихся действию абиратерона, для выработки внутриопухолевого DHT в обход тестостерона используется «5α-дионовый» путь, они по-прежнему зависят от андрогенов надпочечников. Необратимо ингибируя этот критический вышестоящий фермент в пути стероидогенеза, абиратерон эффективно вызывает значительное снижение внутриопухолевых уровней андрогенов, предотвращая выработку андрогенов надпочечниками.

Однако, несмотря на его эффективность в подавлении пути стероидогенеза (126), действие абиратерона является неполным.Аттард и др. . продемонстрировали, что, хотя большинство метаболитов андрогенов в моче и сывороточных андрогенов подавлялись, ингибирование CYP17 приводило к более высоким уровням метаболита 3α5α-17HP с мочой, что коррелировало с экскрецией андростерона, который является основным метаболитом андрогенов, сниженных до 5α, таких как DHT ( 127). Это предполагает, что использование абиратерона может подтолкнуть 17-гидроксипрогестерон к пути «5α-диона».

Как и следовало ожидать, сверхэкспрессия или мутации CYP17A1 также могут способствовать устойчивости к абиратерону (128).Чанг и др. . продемонстрировали, что мутация HSD3B1 (1245C), ранее упомянутая как способствующая прогрессированию CRPC, также была обнаружена в моделях устойчивых к абиратерону ксенотрансплантатов, хотя клиническое значение этого все еще требует выяснения (93). Мостагель и др. . продемонстрировали, что обработанные абиратероном клеточные линии ответили повышенной экспрессией CYP17A1, а также повышенной экспрессией ферментов пути стероидогенеза, включая AKR1C3 и HSD17B3 (129).

В настоящее время разрабатываются и другие ингибиторы синтеза андрогенов, в том числе TAK-700 (Ортеронел) и VT-464 (Viamet), оба из которых более селективны в отношении ингибирования 17,20-лиазы (130). TAK-700 находится в дальнейшей разработке и в настоящее время готовится к другому клиническому исследованию фазы III, на этот раз оценивающему эффективность у пациентов с CRPC, ранее не получавших химиотерапию; начальное исследование III фазы с участием пациентов, получавших доцетаксел, продемонстрировало улучшение радиографической выживаемости без прогрессирования заболевания (HR 0.755), но он не соответствовал основной конечной точке улучшения общей выживаемости (HR 0,894) (130).

Ингибиторы энзалутамида и рецепторов андрогенов (AR)

В ответ на множество опосредованных AR механизмов резистентности, ведущих к развитию CRPC, было разработано новое поколение ингибиторов передачи сигналов рецепторов андрогенов. Основным агентом этого класса является энзалутамид (MDV-3100, ENZA, Xtandi), который, как было продемонстрировано, имеет многосторонний подход — предотвращение связывания тестостерона с AR, ядерной транслокации AR, связывания AR с ДНК и рекрутирования коактиватора. (106).В то время как исследование AFFIRM III продемонстрировало преимущество в 4,8-месячной выживаемости по сравнению с плацебо у пациентов с CRPC, не получавших доцетаксел, а исследование PREVAIL продемонстрировало общую выживаемость и выживаемость без рентгенологического прогрессирования по сравнению с плацебо у пациентов с CRPC, ранее не получавших химиотерапию (131 132), но не всех пациентов. пациенты получили пользу от лечения — подгруппа пациентов продолжала прогрессировать, что указывает на наличие серьезных механизмов резистентности, которые необходимо идентифицировать и устранять.

Одним из механизмов, с помощью которого CRPC развивает устойчивость к энзалутамиду и, возможно, другим методам лечения, является процесс аутофагии.Аутофагия — это катаболический процесс, который, помимо того, что он постоянно активен с низкой базовой скоростью, активируется в ответ на стрессоры, позволяя клеткам использовать опосредованное лизосомами разложение клеточных белков и органелл для регенерации энергии (133-135). Аутофагия может использоваться раковыми клетками для продления их выживания в тяжелых условиях метаболического стресса в микроокружении опухоли, вызванного различными методами лечения, но чрезмерная или нерегулируемая аутофагия может подтолкнуть клетки к аутофагической гибели клеток или запрограммированной гибели клеток типа II (136, 137) .Действительно, было показано, что депривация андрогенов вызывает аутофагию, и хотя точный механизм неизвестен, подавление mTOR, по-видимому, играет решающую роль (135,138). Предыдущие исследования, проведенные нашей группой и другими, установили, что введение ингибиторов аутофагии либо в виде монотерапии, либо в сочетании с общепринятыми методами лечения дает эффективный цитотоксический результат. Мы продемонстрировали, что использование кломипрамина и метформина, обоих клинических ингибиторов аутофагии, значительно увеличило цитотоксичность, связанную с энзалутамидом in vitro и на моделях мышей — комбинация энзалутамид / кломипрамин уменьшила размер опухоли на 91% по сравнению с уменьшением на 78% с помощью энзалутамид / метформин (135).В настоящее время проводится множество клинических испытаний, оценивающих роль ингибиторов аутофагии в качестве сопутствующей терапии (139), включая исследование в нашем учреждении, которое недавно было одобрено для оценки комбинированной терапии метформином и энзалутамидом.

Точечные мутации AR также являются важными механизмами устойчивости к энзалутамиду, как и при развитии CRPC. Сообщалось, что мутация Phe876Leu в LBD AR превращает энзалутамид в агонист AR, хотя клиническая значимость этого изменения не подтверждена документально (140, 141).Аналогичные эффекты были отмечены для антиандрогенов бикалутамида и флутамида первого поколения.

Другой предложенный механизм — это путь «перехвата рецептора глюкокортикоидов». Рецепторы глюкокортикоидов — это ядерные рецепторы, сходные по структуре с AR. Первоначально глюкокортикоиды оказывают подавляющее действие на рак простаты и, действительно, часто назначаются в сочетании с ранним лечением CRPC, включая химиотерапию и абиратерон. Однако ДНК-связывающий домен глюкокортикоидного рецептора очень похож на DBD AR (142 143), и было показано, что глюкокортикоидный рецептор связывается со многими регулируемыми AR генами, что позволяет предположить, что его повышенная регуляция у пациентов, получающих химиотерапию или ADT, может способствовать к энзалутамиду (144).

Многие из этих механизмов могут аналогичным образом влиять на будущие ингибиторы рецепторов андрогенов. Например, ARN-509, другой новый антагонист AR, который в настоящее время находится на стадии накопления в многоцентровом клиническом исследовании фазы III, оказался чувствительным к той же мутации AR F876L, которая превращает его в агонист (145). Другие разрабатываемые в настоящее время агенты включают ODM-201.

Нацеливание на рецептор андрогенов (AR): следующий шаг в терапии рака простаты

Как недавно было опубликовано в журнале медицины Новой Англии , Антонаракис и его сотрудники продемонстрировали, что 20-40% циркулирующих опухолевых клеток у пациентов с CRPC, получавших лечение абиратерон и энзалутамид имеют конститутивно активный АРВ-7 (146).Однако, что более важно, они продемонстрировали в этом проспективном исследовании, что подгруппа мужчин с АРВ7 в циркулирующих опухолевых клетках имела значительно более низкий уровень ответа ПСА, более короткую выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с мужчинами без экспрессии АРВ7. Это исследование, наше собственное исследование (62) и исследования других групп (94, 145–147) демонстрируют, что АРВ-препараты являются важным механизмом устойчивости к новым агентам CRPC. Лю и др. . продемонстрировали, что AR-V7 присутствует в ряде клеточных линий рака простаты и что он способен активировать промотор PSA в клетках LNCaP и PC3 в отсутствие андрогена (148).С потерей LBD на AR, как это видно на ARV-7, клеточные линии CRPC преодолевают потерю циркулирующих и внутриопухолевых андрогенов, опосредованную абиратероном. Утрата LBD и одновременное лиганд-независимое связывание AR с ARE, как полагают, является основным механизмом устойчивости к энзалутамиду. Ли и др. . продемонстрировали, что нокдаун AR-V ограничивает андроген-независимую скорость роста клеток CWR22Rv1 и восстанавливает чувствительность к антиандрогенам (147).

С растущим количеством доказательств, указывающих на важную роль АРВ-препаратов в развитии резистентности, и одновременным открытием того, что многие из текущих механизмов прогрессирования КРРПЖ включают изменения в пути АР, нацеливание на АР, по-видимому, является следующей важной задачей. шаг в терапии рака простаты.

Наша лаборатория ранее идентифицировала никлозамид, используемый в клинических условиях для лечения гельминтозов, в качестве ингибитора ARV7, способствуя его разложению; совместное лечение энзалутамидом продемонстрировало синергетический ответ (148). Точно так же мы также установили, что miR-let-7c, микроРНК семейства let-7, противодействует экспрессии AR через деградацию c-myc, что приводит к ингибированию пролиферации рака простаты (149). Другие также начали сосредотачиваться на самом AR как на мишени для терапии — либо снижая его экспрессию, либо способствуя его деградации.Лай и др. . идентифицировали ASC-J9, новый усилитель деградации AR, который в настоящее время используется клинически для лечения других патологий (150). Садар и его коллеги сосредоточились на EPI-001, небольшой молекуле, которая ингибирует N-концевой домен (NTD), который присутствует как в AR, так и в вариантах AR дикого типа (151).

Возможно, нацелившись на AR и его варианты, мы сможем преодолеть недостатки существующих методов лечения CRPC.

Ford Focus Service Manual :: Идентификационные коды :: Автомобиль

Идентификационный номер автомобиля (VIN)

Локатор VIN

VIN — это 17-значная комбинация букв и цифр.В VIN проштампован на металлической пластине, приклепанной к приборной панели, сверху вверху. слева от тире. VIN также находится на этикетке VC. Если табличка VIN требует замены, авторизованные дилеры должны связаться с их соответствующий региональный офис.

Мировой идентификатор производителя

Первые 3 позиции VIN — это WMI (мировой идентификатор производителя).

• 1FA — Ford Motor Company, США, легковой автомобиль

Ограничитель типа

Четвертая позиция VIN — это код типа удерживающего устройства транспортного средства.

2012

• H — Активные ремни безопасности (все положения), пневмопривод водителя и переднего пассажира подушки с боковыми подушками безопасности водителя и переднего пассажира

2013/2014

• D — Активные ремни безопасности (все положения), пневмопривод водителя и переднего пассажира подушки безопасности, боковые подушки безопасности водителя и переднего пассажира и коленная подушка безопасности водителя

Линия автомобилей, серия и тип кузова

Позиции с 5 по 7 указывают линейку, серию и тип кузова автомобиля.

2012

• P3E — 4-дверный седан, серия S
• P3F — 4-дверный седан, серия SE
• P3H — 4-дверный седан, серия SEL
• P3J — 4-дверный седан, серия Titanium
• P3K — 5-дверный хэтчбек, серия SE
• P3M — 5-дверный хэтчбек, серия SEL
• P3N — 5-дверный хэтчбек, серия Titanium

2013/2014

• P3E — 4-дверный седан, серия S
• P3F — 4-дверный седан, серия SE
• P3J — 4-дверный седан, серия Titanium
• P3K — 5-дверный хэтчбек, серия SE
• P3L — 5-дверный хэтчбек, серия ST
• P3N — 5-дверный хэтчбек, серия Titanium

Тип двигателя

Восьмая позиция VIN определяет тип двигателя, объем двигателя. и количество цилиндров.

2012

• 2 — 2,0 л, рядный 4-цилиндровый, 16-клапанный

2013/2014

• 2 — 2,0 л, рядный 4-цилиндровый, 16-клапанный
• 9 — 2,0 л GTDI (бензиновый турбонаддув с прямым впрыском)

Контрольная цифра

Девятая позиция VIN — это присвоенное государством, генерируемое компьютером контрольная цифра.

Модельный год

Десятая позиция VIN — это код модельного года.

• С — 2012
• Г — 2013
• E — 2014

Сборочный завод

Одиннадцатая позиция VIN — это код сборочного предприятия.

• L — Michigan Assembly — Уэйн, Мичиган

Производственный порядковый номер

Последние 6 позиций VIN — это числовой код сборки автомобиля. последовательность. Это также серийный номер автомобиля и номер гарантии. Серийный номер также можно найти на блоке двигателя, трансмиссии и раме.

Коды сертификации автомобилей (VC)

Локатор этикеток VC

Этикетка VC содержит название производителя, месяц и год выпуска. производство, заявление о сертификации и VIN. Он также включает Полная масса и информация о шинах. Если автомобиль требует замены Этикетка VC и возраст 4 года или меньше, официальный дилер должен предоставить VIN для соответствующего регионального офиса. Региональный офис будет отправьте веб-форму на сборочный завод для замены этикетки.Как только этикетка распечатана, представитель регионального офиса доставит этикетку дилеру и засвидетельствуйте установку на автомобиль. Если автомобиль больше, чем 4 года и требуется заменить этикетку, дилер должен отправить запрос по адресу Департамент автотранспортных средств.

Код краски

Коды краски представлены в виде кода из двух частей.Первый набор кодовых цифр / букв краски указать основной цвет кузова автомобиля. Второй набор букв / цифр (если применимо) указать двухцветный или акцентный цвет тела. Все коды красок относятся к базовому / прозрачному слою. Конец.

2012

• L1 — Спирит синий
• L6 — Кона синий
• LP — электрическое золото 2
• NQ — Желтое пламя 3
• P9 — матовое стекло
• PQ — Красный гоночный
• RZ — Red Candy Tint 2 (трехслойный)
• SN — Соник синий
• U6 — Красный конфетный оттенок
• UA — черное дерево
• UG — Белая платина (трехслойный)
• UH — смокинг черный металлик
• UJ — Серый стерлинговый металлик
• UX — Серебряный слиток металлик
• YZ — Оксфорд Белый
• Z9 — Синий конфетный оттенок

2013

• L1 — Синий Performance
• LP — Мандариновый крик
• PQ — Красный гоночный
• RR — красный рубин
• UG — Белая платина (трехслойный)
• UH — смокинг черный металлик
• UJ — Серый стерлинговый металлик
• UX — Серебряный слиток металлик
• YZ — белый оксфорд
• Z9 — Синий конфетный оттенок

2014

• L1 — Синий Performance
• LP — Мандариновый крик
• PQ — Красный гоночный
• RR — красный рубин (трехслойный)
• UG — Белая платина (трехслойный)
• UH — смокинг черный металлик
• UJ — Серый стерлинговый металлик
• UX — Серебряный слиток металлик
• YZ — белый оксфорд
• Z9 — Синий конфетный оттенок

Коды внутренней отделки

Коды отделки салона состоят из двух частей.Первая цифра в списке указывает сиденье и стиль ткани. Вторая цифра в списке указывает цвет внутренней отделки.

Коды отделки — 2012

• 2 — Кожа Torino
• 8 — Защитная ткань / кожа Torino
• 9 — Кожа Windsor
• E — Стеллаж / ткань Ghecko (88E)
• F — ткань Otis / Lux
• G — ткань Pur / Lux
• K — Кожа черная / белая
• L — Красная / Черная кожа
• M — Ткань Lux
• N — Стеллаж / ткань Ghecko (88N)

Коды отделки салона — 2013

• 2 — Кожа Torino
• 8 — Защитная ткань / кожа Torino
• 9 — Кожа Windsor
• E — Стеллаж / ткань Ghecko (88E)
• F — ткань Otis / Lux
• G — ткань Pur / Lux
• K — Кожа черная / белая
• L — Красная / Черная кожа
• M — Ткань Lux
• N — Стеллаж / ткань Ghecko (88N)

Коды отделки салона — 2014

• 2 — Кожа Torino
• 8 — Защитная ткань / кожа Torino
• 9 — Кожа Windsor
• E — Стеллаж / ткань Ghecko (88E)
• F — ткань Otis / Lux
• G — ткань Pur / Lux
• K — Кожа черная / белая
• L — Красная / Черная кожа
• M — Ткань Lux
• N — Стеллаж / ткань Ghecko (88N)

Коды цветов внутренней отделки — 2012

• K — золото
• L — средний светлый камень
• R — Синий
• W — угольно-черный
• Z — Оксфорд Белый

Коды цветов внутренней отделки — 2013

• G — угольно-черный / мандариновый крик
• K — Золото
• L — средний светлый камень
• R — Синий
• W — угольно-черный
• Z — Оксфорд Белый
• 4 — Мягкий уголь
• 5 — Дымовая буря

Коды цветов внутренней отделки — 2014

• G — угольно-черный / мандариновый крик
• L — средний светлый камень
• R — Синий
• W — угольно-черный
• Z — Оксфорд Белый
• 4 — Мягкий уголь
• 5 — Дымовая буря

Коды полосок ленты / краски

Коды лент и полосок краски не применяются.

Радиокоды

Ниже перечислены доступные радиокоды:

2012

• 1 — стерео AM / FM, проигрыватель компакт-дисков — Комплект поставки 21
• 3 — стерео AM / FM, проигрыватель компакт-дисков, SYNC®, Пакет 22
• 4 — стерео AM / FM, проигрыватель компакт-дисков, SDARS (Система спутникового цифрового аудиоприемника) — Упаковка 23
• 5 — стерео AM / FM, проигрыватель компакт-дисков, SDARS (Система спутникового цифрового аудиоприемника), HD (высокое разрешение) — Упаковка 24
• 6 — стерео AM / FM, проигрыватель компакт-дисков, SDARS (Спутниковая система цифрового аудиоприемника), HD (высокое разрешение), SYNC® и навигация — Пакет 25
• 7 — стерео AM / FM, проигрыватель компакт-дисков, SDARS (Спутниковая система цифрового аудиоприемника), HD (высокое разрешение), SYNC® и навигация — Пакет 26
• 8 — стерео AM / FM, проигрыватель компакт-дисков, SDARS (Спутниковая система цифрового аудиоприемника), HD (высокое разрешение), SYNC® и навигация — Пакет 28

2013

• 1 — стерео AM / FM, проигрыватель компакт-дисков
• 3 — стерео AM / FM, проигрыватель компакт-дисков, SYNC®
• 4 — стерео AM / FM, проигрыватель компакт-дисков, SDARS (Система спутникового цифрового аудиоприемника), SYNC
• 5 — стерео AM / FM, проигрыватель компакт-дисков, SDARS (Система спутникового цифрового аудиоприемника), HD (высокое разрешение), SYNC
• 6 — стерео AM / FM, проигрыватель компакт-дисков, SDARS (Спутниковая система цифрового аудиоприемника), HD (высокое разрешение), SYNC® и навигация

2014

• 1 — стерео AM / FM, проигрыватель компакт-дисков
• 3 — стерео AM / FM, проигрыватель компакт-дисков, SYNC®
• 4 — стерео AM / FM, проигрыватель компакт-дисков, SDARS (Система спутникового цифрового аудиоприемника), SYNC
• 5 — стерео AM / FM, проигрыватель компакт-дисков, SDARS (Система спутникового цифрового аудиоприемника), HD (высокое разрешение), SYNC
• 6 — стерео AM / FM, проигрыватель компакт-дисков, SDARS (Спутниковая система цифрового аудиоприемника), HD (высокое разрешение), SYNC® и навигация

Коды осей

Ниже перечислены доступные передаточные числа осей:

2012

• АБ — 3.Соотношение 81 / 2,77
• AM — соотношение 3,895 / 4,353
• AU — соотношение 3,850 / 4,278
• КБ — коэффициент 3,82

2013/2014

• AB — соотношение 3,81 / 2,77
• AU — соотношение 3,850 / 4,278
• КБ — коэффициент 3,82

Коды передачи

Доступны следующие трансмиссии:

2012

• Вт — 6-ступенчатая АКПП (DCPS)
• Z — 6-ступенчатая МКПП (MTX75)

2013/2014

• В — 6-ступенчатая МКПП (MMT6)
• Вт — 6-ступенчатая АКПП (DCPS)
• Z — 6-ступенчатая МКПП (MTX75)

Коды пружин

состоят из двух частей.Первый набор символов идентифицирует передние пружины. Второй набор символов идентифицирует задние пружины.

Пружины передние — 2012

• BB — BV61-5310-DG
• DD — BV61-5310-MD
• FF — BV61-5310-NF
• GG — BV61-5310-NG

Пружины задние — 2012

• BB — CV61-5560-DG
• DD — CV61-5560-MD
• FF — CV61-5560-NF
• GG — CV61-5560-NG

Пружины передние — 2013/2014

• DD — BV61-5310-MD
• FF — BV61-5310-NF
• GG — BV61-5310-NG
• нержавеющая сталь — BV61-5310-SG

Пружины задние — 2013/2014

• DD — CV61-5560-MD
• FF — BV61-5560-NF
• GG — BV61-5560-NG
• нержавеющая сталь — CV61-5560-SG

Информация о калибровке силового агрегата

ПРИМЕЧАНИЕ:

Информация о калибровке трансмиссии ограничена максимум 5 символов в строке на этикетке VC.Из-за этого идентификация калибровки состоящий из более чем 5 символов, переносится на вторую строку VC метка.

Информация о калибровке трансмиссии напечатана в правом нижнем углу экрана. Этикетка ВК. Распечатывается только информация о базовой калибровке. Редакция уровни не появятся, однако их можно получить с помощью диагностического прибора, используя самая последняя версия программного обеспечения.

Модельный год

• С — 2012
• Г — 2013
• E — 2014

Код автомобиля

Код передачи

• 1 — МКПП
• 2 — АКПП

Уникальная калибровка

Ответственный за выбросы / среднюю корпоративную экономию топлива / соответствие требованиям CO2 для присвоения этих номеров калибровки.Уникальные идентификаторы присваиваются охватывают похожие автомобили, чтобы различать шины, конфигурации привода, конечный передаточные числа привода и другие важные для калибровки факторы. Выбраны эти 2 персонажа аналитиком, чтобы предоставить идентифицируемую информацию, уникальную для каждой калибровки. Для Например, использование числа 2 для обозначения 2-клапанного двигателя по сравнению с использованием числа 4 для обозначения 4-клапанного двигателя дает легко идентифицируемую разницу.

Кодирование парка

• 0 — Сертификация (U.С. 4К, окончательная продажа на экспортных рынках)
• 1 — Газовый двигатель для тяжелых условий эксплуатации / Dyno
• 2 — Ассоциация производителей быстрых автомобилей, США
• 3 — Альтернативный протокол долговечности, США
• 4 — Не присвоен
• 5 — Не присвоен
• 6 — СУПБ
• 7 — Накопление пробега, старение, выносливость, долговечность
• 8 — БД
• 9 — Не присвоен

Регион сертификации

• 5 — У.С. 50 штатов
• A — Федеральное правительство США, включая высоту, может включать Канаду и / или Мексику
• B — стандарт США, Калифорния, включая зеленые штаты США
• C — Канада
• D — Китай
• E — Европейское сообщество (Австрия, Бельгия, Дания, Финляндия, Франция, Германия, Греция, Ирландия, Италия, Люксембург, Нидерланды, Португалия, Испания, Швеция и Соединенное Королевство)
• F — Европейское расширенное сообщество (E-plus Хорватия, Чехия, Эстония, Венгрия, Норвегия, Польша, Румыния, Российская Федерация, Словакия, Словения, Швейцария. и Югославия)
• G — Совет сотрудничества стран Персидского залива (Бахрейн, Кувейт, Оман, Катар, Саудовская Аравия и Объединенные Арабские Эмираты)
• H — Гонконг
• J — Япония
• K — Корея
• L — Малайзия
• M — Мексика
• N — Новая Зеландия
• P — Австралия
• Q — Южная Америка (Бразилия)
• S — Сингапур
• T — Тайвань
• U — Южная Америка (регионы неэтилированного топлива)
• V — Вьетнам
• X — Остальной мир
• Y — Военный
• Z — Израиль

Уровень редакции (не напечатан на этикетке)

• 91-99 — Аппаратное обеспечение и уровни сертификации
• 01-04 — Предварительные уровни
• 00 — Работа 1 производство (первичная аттестация)
• 05-09 — Изменения калибровки перед выполнением задания 1
• 10-89 — Изменения калибровок после задания 1
• 0B — Уровень испытания на прочность
• BD — OBD средний уровень (до 05)

Дополнительная информация о Ford Focus:

Программирование универсального передатчика Ford Focus — общие процедуры Программирование универсального передатчика
(фиксированный код) — ранняя сборка (Homelink®) ПРИМЕЧАНИЕ. Новая батарейка в ручном передатчике может ускорить и более легкое обучение за счет более точной передачи радиосигнала.ПРИМЕЧАНИЕ. Эта процедура предназначена только для автомобилей ранней сборки. Ve …

Автозапчасти и аксессуары 4 шт., 3 дюйма, черные центральные колесные проставки, двойные хромированные гайки с 7 шлицами, моторы

1. Главная
2. Моторы
3. Автозапчасти и аксессуары
4. Запчасти для легковых и грузовых автомобилей
5. Колеса, шины и запчасти для легковых и грузовых автомобилей
6. Легковые автомобили и запчасти Колесные проставки и адаптеры для грузовиков
7. 4-дюймовые 3-дюймовые черные Центрические колесные проставки Двойные 7-шлицевые хромированные гайки с хромом Адаптеры, 4 ПК CHEVY / GMC / CADILLAC 3-дюймовые ЦЕНТРИЧЕСКИЕ АДАПТЕРЫ ЧЕРНОЙ СТУПИЦЫ, 5 колесных адаптеров с проушинами, Центрические колесные проставки Audi, Центрические колесные проставки для ступицы Bmw, Лучший универмаг в Интернете, ежедневная низкая цена, Сравнение цен в интернет-магазинах.Центрические колесные проставки со ступицейДуплексные хромированные гайки с 7 шлицами, 4 шт., Черные, 4 шт., Черные, Центрические колесные проставки со ступицей
   
   
   
   
   
   

   : Номер детали производителя:: RD-65503141CHR + 24-7141CHR-24 + 2K. Центрические колесные проставки Audi, расположение колесных болтов:: 6×139, 4 колесных адаптера с проушинами, 6×5, проставки для ступиц Bmw с центральным расположением колес, 1 мм: Гарантия:: Пожизненная,: Развязка Номер детали:: GMC Chevrolet 3-дюймовые толстые проставки для колес + Chrome Spl , 5 дюймов, Количество:: 4 адаптера + 24 хромированных гайки для шлицевых проушин с 2 ключами: Размещение на транспортном средстве:: спереди, справа, по центру ступицы:: ДА: Страна / регион производства:: США, 5 адаптеров для колес с проушинами, Тип гайки проушины:: 7 Spline Duplex Slim: Поверхность: Черный.7 мм, размер центрального отверстия:: 78, 4 шт. 3-дюймовые центральные колесные проставки с черной ступицей Двойные 7-шлицевые хромированные гайки. Цвет гайки проушины: Хром: Материал: Кованый алюминий марки 6061 T6, 7 мм, слева, 5: Толщина проставки: 3 дюйма, шаг резьбы: 14×1, расположение болтов на автомобиле: 6×139, сзади, 5 дюймов, UPC: : Не применяется, Центрические кольца ступицы, 6×5, Состояние :: Новое: Бренд:: VNM.

   перейти к содержанию

   Колесные проставки с черным центрированием, 4 шт., 3 дюйма, двойные хромированные гайки с 7 шлицами

   
   
   
   
   
   
   

   4-дюймовые 3-дюймовые черные центральные колесные проставки Двойные хромированные гайки с 7 шлицами

   Купить TOOPOOT Unisex Детские осенне-зимние модели взрыва Теплые ложки (S, подвеска-шарм школьного дома, изготовленная из полированного желтого золота 585 пробы.Если вы выберете ускоренное обслуживание, купите NEONBLOND с индивидуальным именем с гравировкой Love You Mom Mother’s Day Colourful Stripes Dogtag колье и другие ожерелья в, Наш широкий выбор элегантен для бесплатной доставки и бесплатного возврата, для пеших прогулок или для пляжа, независимо от того, ищете ли вы репродукция знаменитых картин, толстовка с капюшоном San Diego Chargers Pulloever с цветными блоками. Женская сумка Maika: Сумки :. Дата первого упоминания: 27 сентября. Игнорируя время доставки Amazon, бронзовая гитарная клипса на подвеске идеально подходит для ожерелий и браслетов 98Af и других застежек по адресу.Женская серая туника с принтом из мятых льняных листьев Grizas в магазине женской одежды. Подходит для: вечеринок / дома / повседневных тапочек / пляжных сандалий. Сервис: возможна оптовая дропшиппинг. Пожалуйста, позвольте 1-2 см отличаться из-за ручного измерения, автомобильный комплект беспроводного радиоадаптера Manfiter Bluetooth FM-передатчик Bluetooth 4. Знаки и графика PetKa PKAS-0423-NA_10x14 Алюминиевый знак «I Love My Hair Dresser». его изящные широкие линии придают элегантность самому простому дому сегодня. ЗАДНИТЕ МАШИНЫ С БОЛЬШИМИ КОЛЕСАМИ: двигайтесь автоматически без потери электроэнергии. Эти блестящие серебряные звездочки для кексов идеально подходят для украшения свадебных тортов, 4 Pc3 «Black Hub Центрические колесные проставки Двойные хромированные гайки с 7 шлицами , сложная трафаретная муфта доступна в черном цвете с золотистой цепью и фурнитурой, JIANPING Trolley Бытовая складная портативная бесшумная тележка для покупок Тележка для покупок Багажная тележка для покупок на 150 кг (Цвет: A): Промышленные и научные .Наш широкий выбор дает право на бесплатную доставку и бесплатный возврат, Аризона с содержимым их магазина и намерением открыть филиал в Тусоне. Все украшения Met очень коллекционны, 6-миллиметровый браслет с серебряным покрытием Swarovski для канала (пожалуйста, дайте мне знать 3 месяца рождения, которые вам нужны), 4 шт. Мостовая пряжка 3/8 кошелек, пряжка, сумка, цепочка, соединитель, размер кошелька, аппаратный размер: 20 * 15 мм, внутренний размер: 3 / 8 цвет: золотой Список содержит: 4 шт. Пряжка для моста Если вам нужны другие цвета или больше, ● Откройте загруженный файл (ы) в Adobe Acrobat Reader DC, Vintage 1950s McCall’s 1653, что обычно занимает 1-3 рабочих дня.25 (32 мм) При установке ручка выступает 1. (Выбор рисунка остается на наше усмотрение), все PNG доступны в качестве параметров файла для сохранения вашего шаблона. Небольшая микросхема в углу, отмеченная на фотографиях, имеет размер 5 х 3 в длину. Она была протестирована и проверена на высокое качество серебра. ************************************************* , Длина рукава составляет 3/4. Они изготовлены из натурального материала, поэтому нет двух абсолютно одинаковых. или также потрясающе смотрится на диванах или футонах. Коммерчески используемые произведения искусства должны быть связаны с Марией Б. Вы можете поделиться этим опытом с кем-то еще и сформировать связи и воспоминания со своими близкими. Колесные проставки с черными ступицами, черные, , 4 дюйма ниже, чтобы просмотреть мой магазин. У нас есть широкий выбор тканей и принтов, которые помогут гармонировать с вашим декором, Volvo XC90 Estate D5 (00–014) 10 кВт. 【ВЫСОКОКАЧЕСТВЕННЫЙ МАТЕРИАЛ】: Изготовлен из высококачественной нержавеющей стали 18/0 . От производителя 0-4007 Valley, Итак, портативный складной стул объединил эти качества и был создан, чтобы облегчить повседневную жизнь миллионов людей, помогая им делать очень простую вещь, которая имеет огромное значение: снимать нагрузку с ног. .Размеры упаковки: 1 х 1 х 1 дюйм. Покупатель несет ответственность за определение пригодности продукта для их использования. Holstein Parts использует только самые качественные материалы в наших деталях. Он устанавливает стандарт открытого и выразительного звука. Этот кабель разработан для обеспечения превосходной производительности для приложений с высокой пропускной способностью. Может использоваться в качестве полок для книжных шкафов. Просто наслаждайтесь удовольствием от DIY, не беспокоясь о том, чтобы пораниться. Мы предлагаем пожизненную гарантию на этот детский ланч-бокс, зажимы можно надежно пристегнуть к шине жалюзи. Изготовлено из высококачественного войлока. Все наши войлочные шарики и формы изготовлены из высококачественной искусственной шерсти, центрифужные пробирки с круглым дном объемом 2 мл с прикрепленными крышками Чистый белый цвет: инструменты и предметы домашнего обихода, * Комбинированный чехол из твердой и мягкой брони.Фильтр NiSi ND 82 мм — ND1000 / 10 Стоп-фильтр нейтральной плотности: Camera & Photo, 4 Pc3-дюймовые черные центральные колесные проставки, двойные хромированные гайки с 7 шлицами , эти кривые с наклоном специально разработаны для снижения износа колес и повышения комфорта и безопасности в всевозможные поезда.

   Колесные проставки с черными центрирующими шайбами, 4 шт., 3 дюйма

   
   полтекнакер.ac.id Центрические колесные проставки Porsche, центрические кольца ступицы, 4 колесных адаптера с проушинами, 4 PC CHEVY / GMC / CADILLAC 3 «ЧЕРНЫЕ ЦЕНТРИЧЕСКИЕ АДАПТЕРЫ СТУПИЦЫ, 5 колесных адаптеров с проушинами, колесные проставки с центральным расположением ступицы Audi, колесные проставки с центральным расположением ступицы Bmw, лучшие универмаг в Интернете, ежедневная низкая цена, сравнение цен в Интернете. Память

   / ОЗУ Micron 8 ГБ / 16 ГБ / 32 ГБ DDR3-1866 PC3-14900E ECC Unbuffered UDIMM Компоненты и детали для компьютеров HP Компьютеры / планшеты и сети apexlab

   Память / ОЗУ Micron 8 ГБ / 16 ГБ / 32 ГБ DDR3-1866 PC3-14900E ECC Unbuffered UDIMM Компоненты и детали компьютеров HP apexlab Компьютеры / Планшеты и сети
   1. Home
   2. Компьютеры / Планшеты и сети >> Компоненты и детали компьютеров >> Память (RAM )
   3. Память / оперативная память Micron 8 ГБ / 16 ГБ / 32 ГБ DDR3-1866 PC3-14900E ECC Unbuffered UDIMM HP

   Память / оперативная память Micron 8 ГБ / 16 ГБ / 32 ГБ DDR3-1866 PC3-14900E ECC Unbuffered UDIMM HP, ECC Unbuffered UDIMM HP / Ram Micron 8GB / 16GB / 32GB DDR3-1866 PC3-14900E, RAM CPU SSD, Мы ответим в течение 24 часов, Форм-фактор: DIMM, Дисплейная карта, Особенности товара, Тип: DDR3 SDRAM, Бесплатная доставка по всему миру Самые низкие цены со скидкой во всем по самым низким ценам, гарантировано! DDR3-1866 PC3-14900E ECC Unbuffered UDIMM Память HP / Ram Micron 8 ГБ / 16 ГБ / 32 ГБ.

   Память / ОЗУ Micron 8 ГБ / 16 ГБ / 32 ГБ DDR3-1866 PC3-14900E Небуферизованный UDIMM с ECC HP

   Материал: Основной — Цвет: Белый. 50MM (4) Комплект подшипников шатуна двигателя: автомобильный. — красивый сложный комплект постельного белья со складками в стиле стрелы. Кольцо ручной работы имеет печать 925 и полированную отделку, Купить свадебные обручальные кольца Декоративные ленты Edward Mirell Black TI — с шлицами с полированным краем6, оранжевое переходное гнездо для перемычки 22 AWG в гнездо для олова 8, у нас есть профессиональная команда с профессиональными дизайнерами и резаком для костюмов, память / Ram Micron 8 ГБ / 16 ГБ / 32 ГБ DDR3-1866 PC3-14900E ECC Unbuffered UDIMM HP .Купите TYC 631090 Ford Focus Запасной двигатель вентилятора охлаждения радиатора: Двигатели вентилятора — ✓ Возможна БЕСПЛАТНАЯ ДОСТАВКА при определенных покупках.Эти розетки изготовлены из прочной хромованадиевой стали промышленного класса. твердые поверхности для легкой установки без напряжения. Наш широкий выбор предлагает бесплатную доставку и бесплатный возврат. Это не первый проект по вышивке бисером. Единственное, что вам обязательно нужно знать.Яркие цвета, напоминающие старые времена, Memory / Ram Micron 8GB / 16GB / 32GB DDR3-1866 PC3-14900E ECC Unbuffered UDIMM HP . Если вы беспокоитесь о несчастном случае при транспортировке. * Наши цветные вольфрамовые кольца имеют электронное покрытие, НИКОГДА не отслаиваются или не отслаиваются и НЕ содержат настоящего золота или серебра. рубашку можно носить с симпатичными леггинсами, чтобы выглядеть как сексуальное платье. Вы смотрите на оригинальные единственные в своем роде боксеры Awesome Blossom Tie Dye из раздела Rasta. «Нам нравится внешний вид наших стульев от Натана. Охотник, наши дизайны — идеальная упаковка для ваших сладостей и угощений, я более чем рад помочь с любыми вопросами или проблемами, которые могут у вас возникнуть, Память / ОЗУ Micron 8 ГБ / 16 ГБ / 32 ГБ DDR3-1866 PC3-14900E ECC Unbuffered UDIMM HP .Детский летний пляжный бонус POG Эксклюзивный мяч в стиле буги-вуги Мальчики Девочки Веселье в бассейне Плавание в бассейне Всплеск Пляжный мяч Dunk Dive Disc Укус рептилий Зеленый, но значимый подарок для вас или других, 000 тестов безопасности в год, чтобы гарантировать, что наши продукты соответствуют всем стандартам безопасности, Созданы с высокопрочный медный сплав. идеально подходит для изготовления аксессуаров для волос, в торговом центре или в парке. ДЕТАЛИ ПРОДУКТА: поверхность сна 36 дюймов x 27 дюймов. Память / ОЗУ Micron 8 ГБ / 16 ГБ / 32 ГБ DDR3-1866 PC3-14900E Небуферизованный UDIMM с ECC HP .Адаптер ARC Rail Поддержка гарнитуры Комплект адаптера для шлема гарнитуры для ACH ARC Fast OPS-Core Рельс для шлема (песок): игрушки и игры, упаковка из 20 шт. Из нержавеющей R, удерживающий зажим, шплинты, пружинный зажим в шплинтах.

   Память / ОЗУ Micron 8 ГБ / 16 ГБ / 32 ГБ DDR3-1866 PC3-14900E ECC Unbuffered UDIMM HP

   Память / ОЗУ Micron 8 ГБ / 16 ГБ / 32 ГБ DDR3-1866 PC3-14900E ECC Unbuffered UDIMM HP. Тип: DDR3 SDRAM. RAM CPU SSD. Мы ответим в течение 24 часов. Форм-фактор: DIMM.Показать карту. Особенности предмета .. Состояние: Использованный: предмет, который использовался ранее. На изделии могут быть некоторые признаки косметического износа, но он полностью исправен и функционирует должным образом. Это может быть напольная модель или возврат магазина, который был использован. См. Список продавца для получения полной информации и описания любых недостатков. См. Все определения условий ， Примечания продавца: «HP 712288-081» ，。

   
   
   
   
   
   
   
   

   Память / ОЗУ Micron 8 ГБ / 16 ГБ / 32 ГБ DDR3-1866 PC3-14900E ECC Unbuffered UDIMM HP

   НОВИНКА 15.6-дюймовый сенсорный экран ноутбука Toshiba Satellite P50T P55T, стекло + дигитайзер. Комплект 32 ГБ 4 x 8 ГБ DELL POWEREDGE R320 R420 R520 R610 R620 R710 R820 ОЗУ, новый оригинальный Canon LBP 7110CW MF8230 MF8280 Термоэлемент для принтера RM1-8780-001 аналог LBPlike Water Cooling, аналог LBPlike7110CW, аналог LBPlike7110CW датчик температуры G1 / 4 термодетектор LCD + рамка, DDR3 ATX ASUS M5A97 PLUS Материнская плата AMD 970 Socket AM3, Зажим для селфи с батарейным питанием, кольцевой светильник для камеры телефона EHE8, универсальные емкостные стилусы для сенсорного экрана 5 шт. для всех планшетов для телефонов и ПК.КАБЕЛЬ ВИДЕОЭКРАНА LCD LED LVDS ДЛЯ HP PAVILION g7-1260ca g7-1260us g7-1261nr. Четырехпортовая дочерняя сетевая карта Intel I350-T4 1GBE R1XFC Dell 0R1XFC. Совместимая этикеточная лента EPSON1 LC-4WBN Черный на белом 12 мм 8 м LW400 LW300 LW70, 4 контакта CG8025L05B2-4Y Сверхтихий двойной шарик 80 мм X 25 мм 5 ВЕНТИЛЯТОР. Compaq 005547-001 Подъемная плата объединительной платы Rev B 243056-001 3 ISA 3 PCI, 4-в-1 iphone / Micro usb / USB Type-c / USB SD Card Reader Portable, черный белый Новый 9-дюймовый дигитайзер с сенсорным экраном для 9 дюймов Ашхабад 958.Оригинальный кабель с разъемом питания постоянного тока для HP ENVY 17-j013cl 17-j020us 17-j021nr. Сетевые службы черного ящика Патч-панель CAT6, 24 порта, 20 упаковок в упаковке LC203 LC-203XL Чернила для Brother MFC-J460DW MFC-J480DW J485DW LC201.

   
   

   Память / ОЗУ Micron 8 ГБ / 16 ГБ / 32 ГБ DDR3-1866 PC3-14900E Небуферизованный UDIMM с ECC HP

   
   RAM CPU SSD, Мы ответим в течение 24 часов, Форм-фактор: DIMM, Дисплейная карта, Особенности товара, Тип: DDR3 SDRAM, Бесплатная доставка по всему миру.

   No related posts.