Высокая частота мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBN, BLM у больных раком яичников в российской популяции | Батенева
1. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. 250 с.
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 году. Вестн РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2011; 22(3 прил. 1).
3. Partridge E., Kreimer A.R., Greenlee R.T. et al.; PLCO Project Team. Results from four rounds of ovarian cancer screening in a randomized trial. Obstet Gynecol 2009;113(4):775–82.
4. Domchek S.M., Friebel T.M., Singer C.F. et al. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA 2010;304(9):967–75.
5. Long K.C., Kauff N.D. Hereditary ovarian cancer: recent molecular insights and their impact on screening strategies. Curr Opin Oncol 2011;23(5):526–30.
6. Любченко Л.Н. Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2009.
7. Lalwani N., Prasad S.R., Vikram R. et al. Histologic, molecular, and cytogenetic features of ovarian cancers: implications for diagnosis and treatment. Radiographics 2011;31(3): 625–46.
8. Zhang S., Royer R., Li S. et al. Frequencies of BRCA1 and BRCA2 mutations among 1,342 unselected patients with invasive ovarian cancer. Gynecol Oncol 2011;121(2): 353–7.
9. Chen S., Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 2007;25(11):1329–33.
10. Antoniou A., Pharoah P.D., Narod S. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003;72(5):1117–30.
11. Cybulski C. Selected aspects of inherited susceptibility to prostate cancer and tumours of different site of origin. Hered Cancer Clin Pract 2007;5(3):164–79.
12. Apostolou P., Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int 2013;2013:747318.
13. Walsh T., Casadei S., Lee M.K. et al. Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma dentified by massively parallel sequencing. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108(44):18032–7.
14. Cast ra L., Krieger S., Rousselin A. et al. Next-generation sequencing for the diagnosis of hereditary breast and ovarian cancer using genomic capture targeting multiple candidate genes. Eur J Hum Genet 2014;22(11): 1305–13.
15. Ferla R., Cal V., Cascio S. et al. Founder mutations in BRCA1 and BRCA2 genes. Ann Oncol 2007;18 Suppl 6:vi93–8.
17. Sokolenko A.P., Iyevleva A.G., Preobrazhenskaya E.V. et al. High prevalence and breast cancer predisposing role of the BLM c.1642 C > T (Q548X) mutation in Russia. Int J Cancer 2012;130(12):2867–73.
18. Steffen J., Nowakowska D., Niwińska A. et al. Germline mutations 657del5 of the NBS1 gene contribute significantly to the incidence of breast cancer in Central Poland. Int J Cancer 2006;15(2):472–5.
19. Weischer M., Bojesen S.E., Ellervik C. et al. CHEK2*1100delC genotyping for clinical assessment of breast cancer risk: meta-analyses of 26,000 patient cases and 27,000 controls. J Clin Oncol 2008;26(4):542–8.
20. Han F.F., Guo C.L., Liu L.H. The effect of CHEK2 variant I157T on cancer susceptibility: evidence from a meta-analysis. DNA Cell Biol 2013;32(6):329–35.
21. Батенева Е.И., Мещеряков А.А., Любченко Л.Н. и др. Частота одиннадцати мутаций генов BRCA1 и BRCA2 в неотобранной выборке больных раком молочной железы россиянок. Уральск мед журн 2011;3(81):69–73.
22. Кофиади И.А., Ребриков Д.В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой. Генетика 2006;42(1):22–32.
23. Часовникова О.Б., Митрофанов Д.В., Демченко Д.О. и др. BRCA1 и BRCA2 мутации у больных раком молочной железы в сибирском регионе. Сиб онкол журн 2010;(5):32–5.
25. Suspitsin E.N., Sherina N.Y., Ponomariova D.N. et al. High frequency of BRCA1, but not CHEK2 or NBS1 (NBN), founder mutations in Russian ovarian cancer patients Hered Cancer Clin Pract 2009;25(7):5.
Solo ABC: Анализ данных о генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM
[42-067] Solo ABC: Анализ данных о генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM
Array ( [_wp_page_template] => Array ( [0] => default ) [_vc_post_settings] => Array ( [0] => a:1:{s:10:»vc_grid_id»;a:0:{}} ) [art] => Array ( [0] => [42-067] ) [sostav] => Array ( [0] => ) [podgotovka] => Array ( [0] => ) [srok] => Array ( [0] => до 95 суток ) [usl_vzyatie] => Array ( [0] => ) [kr_opis] => Array ( [0] => Solo ABC — расширенное генетическое исследование генов BRCA1/2, ATM и CHEK2, которое позволяет определить наследственную предрасположенность к раку молочной железы и яичников у женщин, предстательной железы у мужчин, а также поджелудочной железы у тех и других. В основе исследования лежит метод секвенирования следующего поколения (NGS), который позволяет выявлять все патогенные мутации в анализируемых четырех генах, в то время как ПЦР-тесты выявляют только несколько самых часто встречаемых патогенных мутаций в генах BRCA1/2. Исследование Solo ABC эффективно также в случае, если уже поставлен онкологический диагноз (рак молочной железы, яичников, рак поджелудочной, предстательной железы). При выявлении носительства мутаций в этом случае может быть рекомендована таргетная терапия PARP-ингибиторами, а также препаратами платины. ) )
Solo ABC — расширенное генетическое исследование генов BRCA1/2, ATM и CHEK2, которое позволяет определить наследственную предрасположенность к раку молочной железы и яичников у женщин, предстательной железы у мужчин, а также поджелудочной железы у тех и других. В основе исследования лежит метод секвенирования следующего поколения (NGS), который позволяет выявлять все патогенные мутации в анализируемых четырех генах, в то время как ПЦР-тесты выявляют только несколько самых часто встречаемых патогенных мутаций в генах BRCA1/2. Исследование Solo ABC эффективно также в случае, если уже поставлен онкологический диагноз (рак молочной железы, яичников, рак поджелудочной, предстательной железы). При выявлении носительства мутаций в этом случае может быть рекомендована таргетная терапия PARP-ингибиторами, а также препаратами платины.
Цена услуги
Уточняйте в мед.центре
Срок выполнения
до 95 суток
Наследственная мутация CHEK2 связана с предрасположенностью к герминогенным опухолям
Новости онкологии
06.03.2019
Наследственная мутация CHEK2 связана с предрасположенностью к герминогенным опухолям
В исследовании, опубликованном в JAMA Oncology, было показано, что у больных злокачественными герминогенными опухолями яичка (ЗГОЯ) значительно чаще встречались наследственные мутации гена чекпойнткиназы 2 (CHEK2) с потерей функции, чем в здоровой популяции. Результаты этого исследования предполагают, что дефект репарации ДНК может быть потенциальным драйвером чувствительности герминогенных опухолей.
В этом исследовании «случай-контроль» было две части. В первой приняли участие 205 больных ЗГОЯ и еще 27 173 здоровых мужчин со сходным происхождением из когорты Exome Aggregation Consortium. Всем им выполняли анализ на 48 наследственных патогенных альтераций в генах репарации ДНК. Во второй части исследования значимые результаты выборочно проверили на независимой когорте из 448 неотобранных больных ЗГОЯ и сопоставимой когорте из 442 здоровых мужчин, также был проверен 231 больной ЗГОЯ высокого риска и более 3 000 здоровых мужчин сходного происхождения из Penn Medicine Biobank.
На первом этапе работы среди 205 неотобранных больных ЗГОЯ (медиана возраста 33 года), герминогенные мутации были выявлены у 20 (9,8%) больных. Всего было выявлено 22 варианта мутаций, треть из которых находилась в гене CHEK2. У этих больных было гораздо больше шансов иметь герминогенную мутацию CHEK2 с потерей функции по сравнению со здоровой сопоставимой популяцией (отношение рисков 3,87; P=0,006). На втором этапе работы при изучении хорватской когорты из 448 неотобранных больных ЗГОЯ (медиана возраста 31,98) и 442 неотобранных мужчин с отсутствием ЗГОЯ (≥50 лет на момент сбора образцов) у 6 больных ЗГОЯ были выявлены патогенные альтерации гена CHEK2, что встречалось значительно чаще, чем в здоровой популяции (отношение рисков >1,4; P=0,03). Еще у 23 больных ЗГОЯ были выявлена мутация CHEK2 с низкой пенетрантностью (p.Ile157Thr; ОР 3,93; P=0,002). В третьей когорте вероятность герминальной мутации CHEK2 была почти в 6 раз выше среди 231 больных ЗГОЯ высокого риска, чем среди остальных 3 090 здоровых мужчин (ОР 6,30; P=0,001). В этой когорте также отметили незначительное большее количество мутаций CHEK2p.Ile157Thr (ОР 2,13; P=0,19). Кроме того, было показано, что больные с патогенной мутацией CHEK2 заболевают ЗГОЯ значительно раньше, чем больные с диким типом CHEK2 (на 5,95 лет раньше, P=0,009).
Авторы работы считают, что эти данные позволяют считать, что CHEK2 можно считать геном, связанным со ЗГОЯ с умеренной пенетрантностью. По их мнению, эти данные имеют потенциальную клиническую значимость и помогут выявить людей с высоким риском развития ЗГОЯ.
Источник: AlDubayan SH, Pyle LC, Gamulin M, et al. Association of Inherited Pathogenic Variants in Checkpoint Kinase 2 (CHEK2) With Susceptibility to Testicular Germ Cell Tumors. JAMA Oncol. Published online: January 24, 2019.
Определены новые гены, влияющих на продолжительность репродуктивной жизни у женщин
Международная группа ученых выявила около 300 вариантов генов, влияющих на продолжительность репродуктивной жизни у женщин, и успешно манипулировала ключевыми генами, чтобы продлить репродуктивную жизнь мышей, сообщает пресс-служба Медицинского колледжа Эксетерского университета (Великобритания). Результаты исследования, опубликованные в журнале Nature, существенно расширяют знания о процессе репродуктивного старения, а также предоставляют способы улучшить прогнозирование того, какие женщины могут достичь менопаузы раньше, чем другие.
Возраст, в котором женщины переживают менопаузу, имеет решающее значение для фертильности и влияет на здоровое старение женщин. В то время как ожидаемая продолжительность жизни резко увеличилась за последние 150 лет, возраст, в котором большинство женщин проходят естественную менопаузу, остается относительно постоянным и составляет около 50 лет. Женщины рождаются со всеми яйцеклетками, которые они когда-либо несут, и с возрастом постепенно их теряют. Менопауза наступает после того, как большая часть яйцеклеток уходит, однако естественная фертильность снижается значительно раньше.
«Совершенно очевидно, что восстановление поврежденной ДНК в яйцеклетках очень важно для создания яйцеклеток, с которыми рождаются женщины, а также для того, насколько быстро они теряются на протяжении всей жизни. Лучшее понимание биологических процессов, участвующих в репродуктивном старении, может привести к улучшению вариантов лечения бесплодия», – отметила профессор Ева Хоффманн из Копенгагенского университета, один из авторов работы.
Это исследование было проведено в результате глобального сотрудничества с участием ученых из более чем 180 институтов. Результаты выявили новые генетические вариации, связанные с продолжительностью репродуктивной жизни, увеличив их число с 56 до 290.
Ученые проанализировали набор данных сотен тысяч женщин из многих исследований, включая данные исследования американской частной компании 23andMe и британского биобанка UK Biobank. Данные из 23andMe были предоставлены клиентами, которые согласились участвовать в исследовании. Хотя подавляющее большинство из них – женщины европейского происхождения, исследователи также изучили данные о почти 80000 женщин восточноазиатского происхождения и обнаружили в целом аналогичные результаты.
Команда обнаружила, что многие из задействованных генов связаны с процессами восстановления ДНК. Они также обнаружили, что многие из этих генов активны с момента рождения, когда создаются запасы человеческих яйцеклеток, и остаются активными на протяжении всей жизни. Яркими примерами являются гены из двух путей контрольных точек клеточного цикла – CHEK1 и CHEK2, которые регулируют широкий спектр процессов репарации ДНК. Выключение определенного гена (CHEK2) и чрезмерная экспрессия другого (CHEK1) для повышения его активности – все это привело к увеличению продолжительности репродуктивной жизни у мышей примерно на 25%. Самки мышей с большим количеством белка CHEK1 рождаются с большим количеством яйцеклеток, и им требуется больше времени для естественного «истощения», поэтому продолжительность репродуктивной жизни увеличивается. Однако, в то время как второй ген, CHEK2, обладает аналогичным эффектом, позволяя яйцеклеткам выжить дольше, но в этом случае ген был отключен, поэтому белок не производился, что позволяет предположить, что активация CHEK2 может вызвать гибель яйцеклеток у взрослых мышей.
Репродуктивная физиология мышей отличается от физиологии человека во многих отношениях, включая то, что у мышей нет менопаузы. Тем не менее, исследователи также изучили женщин, у которых от природы отсутствует активный ген CHEK2, и обнаружили, что они достигают менопаузы в среднем на 3,5 года позже, чем женщины с нормально активным геном.
[Фото: ru.123rf.com]
| Результат | мутация | Ваше тестирование показывает, что у вас есть патогенная мутация (вызывающее заболевание изменение в гене, например орфографическая ошибка) или вариант, который, вероятно, является патогенным в гене CHEK2 . Оба эти результата следует считать положительными. |
| Джин | ЧЕК2 | У каждого есть две копии гена CHEK2 , который мы случайным образом наследуем от каждого из наших родителей.Мутации в одной копии гена CHEK2 могут увеличить вероятность развития определенных типов рака в течение вашей жизни. |
| Риск рака | Увеличено | У вас больше шансов заболеть раком женской груди (примерно в два раза выше, чем у средней женщины), колоректальным раком и, возможно, другими видами рака, такими как рак груди у мужчин, простаты, щитовидной железы, яичников или почек. |
| Опции управления | для женщин | Варианты раннего выявления и профилактики рака у женщин зависят от вашего семейного анамнеза рака и могут включать: осмотр груди, маммографию, МРТ груди и варианты профилактического хирургического вмешательства. Поговорите со своим врачом о том, какие варианты могут вам подойти. |
| Опции управления | для мужчин и женщин | Варианты раннего выявления и профилактики как для женщин, так и для мужчин зависят от вашей семейной истории рака и могут включать колоноскопию, комплексные медицинские осмотры или другие варианты скрининга.Поговорите со своим врачом о том, какие варианты могут вам подойти. |
| Управление рисками | варьируется | Решения по управлению рисками очень индивидуальны, и лучший вариант зависит от многих факторов. Скрининг обычно начинается раньше, чем у населения в целом, и часто проводится чаще. Важно обсудить эти варианты со своим врачом. |
| Члены семьи | Вероятность 50/50 | Ваши близкие родственники (например, ваши родители, братья, сестры, дети) имеют случайный шанс 50/50 унаследовать мутацию CHEK2 , которую вы несете, и другие члены семьи (например, ваши тети, дяди, двоюродные братья и сестры) также могут унаследовать ее. .Ваши родственники могут быть проверены на ту же мутацию. В зависимости от семейного анамнеза у тех, у кого его НЕТ, может не быть повышенного шанса (по сравнению с населением в целом) заболеть раком. |
| Следующие шаги | обсудить | Рекомендуется поделиться этой информацией с членами семьи, чтобы они могли узнать больше и обсудить это со своими поставщиками медицинских услуг. |
| Достичь | ресурсов |
Обзор мутаций гена CHEK2
И мужчины, и женщины могут нести наследственную мутацию в гене CHEK2 .
Люди с наследственной мутацией в CHEK2 имеют повышенный риск некоторых видов рака. См. Раздел Риск рака для получения дополнительной информации. Существуют рекомендации по скринингу и профилактике некоторых видов рака у людей с мутацией CHEK2 . Также могут быть доступны клинические испытания для людей с положительным результатом теста на мутацию CHEK2 . См. Раздел «Управление рисками » для получения дополнительной информации о вариантах скрининга людей с мутациями CHEK2 .
Люди, у которых диагностирована мутация CHEK2 , у которых был диагностирован рак, могут претендовать на специальное лечение или клинические испытания. Посетите раздел Лечение рака для получения дополнительной информации о клинических испытаниях людей с мутацией CHEK2
Название CHEK2 расшифровывается как Checkpoint Kinase 2. Ген расположен на хромосоме 22. CHEK2 помогает контролировать процесс деления клеток.
О мутациях в гене CHEK2
Эта информация объясняет, как мутация в гене CHEK2 может повлиять на вас и вашу семью.
В этом ресурсе слово «семья» означает членов семьи, связанных с вами кровью. Они не связаны с вами через брак или усыновление.
Ваш ген CHEK2 обычно помогает предотвратить рак. Мутация в этом гене приводит к тому, что он перестает работать должным образом. Это увеличивает риск развития определенных видов рака.
Вернуться наверхКаков мой риск рака, если у меня мутация CHEK2?
Мутация гена CHEK2 увеличивает риск определенных типов рака.Ваш риск рака может быть разным в зависимости от конкретной мутации CHEK2 , которая у вас есть. Большинство мутаций CHEK2 увеличивают риск рака груди.
Некоторые из наиболее распространенных мутаций CHEK2 немного повышают риск развития колоректального (толстой и прямой кишки) рака.
Хотя мутация гена CHEK2 означает, что у вас несколько более высокий риск развития рака, чем у среднего человека, она не может полностью объяснить, почему у ваших кровных родственников был рак.
По мере того, как мы узнаем больше об этих мутациях, мы можем узнать, что они увеличивают риск других типов рака. Ваш генетический консультант расскажет вам больше о риске рака, если у вас есть мутация.
Для получения дополнительной информации прочтите Наследственный рак груди.
Для получения дополнительной информации прочтите Наследственный рак молочной железы — www.mskcc.org/genetics/breast-cancer
Вернуться наверхЧто я могу сделать с риском рака, если у меня мутация CHEK2?
Если у вас есть мутация, ваш консультант-генетик рассмотрит ваши результаты, а также ваш личный и семейный анамнез рака и даст вам рекомендации по скринингу.
Они могут порекомендовать вам начать обследование на рак в более молодом возрасте, проходить его чаще, чем большинство людей, или пройти специализированные обследования, чтобы помочь обнаружить рак как можно раньше.
Вот некоторые примеры таких обследований на рак:
- Проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) груди и маммограммы (рентгеновские снимки груди).
- Колоноскопия начинается в более раннем возрасте и чаще, чем у большинства людей.
Ваш генетический консультант также поговорит с вами о том, есть ли какие-либо другие варианты скрининга или профилактики, которые могут вам подойти.
Вернуться наверхЧто произойдет, если у меня нет мутации CHEK2?
Если у вас нет мутации, ваш генетический консультант изучит ваш личный и семейный анамнез и обсудит с вами общие рекомендации по скринингу на рак, которым вы должны следовать.
Вернуться наверхЧто означает мутация CHEK2 для моих кровных родственников?
Если у вас есть мутация, ваши биологические родители, братья, сестры и дети имеют 50% шанс иметь одну и ту же мутацию.Это означает, что есть равные шансы, что у них будет или не будет мутации. Ваши далекие члены семьи также могут подвергаться риску такой же мутации.
Самцы и самки имеют равные шансы передать мутации в своей семье. Вам нужно только унаследовать мутацию от одного из родителей, чтобы иметь повышенный риск рака.
Ваш генетический консультант изучит вашу семейную историю и обсудит с вами, рекомендуют ли они генетическое тестирование для ваших кровных родственников.
Вернуться наверхКонтактная информация
Если у вас есть какие-либо вопросы или опасения, поговорите с генетическим консультантом в Службе клинической генетики.Вы можете связаться с ними с понедельника по пятницу с 9:00 до 17:00 по телефону 646-888-4050. Вернуться наверхOMIM запись — * 604373
Ан, Дж.-Й., Ли, X., Дэвис, Х. Л., Кэнман, К. Э. Фосфорилирование треонина 68 способствует олигомеризации и аутофосфорилированию протеинкиназы Chk2 через домен, связанный с вилкой. J. Biol. Chem. 277: 19389-19395, 2002. [PubMed: 118] [Полный текст: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0021-9258(20)84994-1]
Барткова, Я., Horejsi, Z., Koed, K., Kramer, A., Tort, F., Zieger, K., Guldberg, P., Sehested, M., Nesland, JM, Lukas, C., Orntoft, T., Лукас Дж., Бартек Дж. Ответ на повреждение ДНК как кандидат противоракового барьера в раннем онкогенезе человека. Nature 434: 864-870, 2005. [PubMed: 15829956] [Полный текст: https: // doi.org / 10.1038 / nature03482]
Белл, Д. В., Варлей, Дж. М., Шидло, Т. Э., Канг, Д. Х., Варер, Д. К. Р., Шеннон, К. Э., Любратович, М., Verselis, S.J., Isselbacher, K.J., Fraumeni, J.F., Birch, J.M., Li, F.P., Garber, J.E., Haber, D.A. Гетерозиготные мутации hCHK2 зародышевой линии при синдроме Ли-Фраумени. Science 286: 2528-2531, 1999. [PubMed: 10617473] [Полный текст: https: // www.sciencemag.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10617473]
Бласина, А., де Вейер, И. В., Лаус, М. К., Лютен, В. Х., Паркер, А. Э., Макгоуэн, К. Х. Человеческий гомолог киназы контрольной точки Cds1 непосредственно ингибирует фосфатазу Cdc25. Curr. Биол. 9: 1-10, 1999. [PubMed: 9889122] [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960-9822(99)80041-4]
Болкун-Филас, Э., Ринальди, В. Д., Уайт, М. Э., Шименти, Дж. К. Обращение женского бесплодия путем абляции Chk2 выявляет путь контрольной точки повреждения ДНК ооцита. Наука 343: 533-536, 2014. [PubMed: 24482479] [Полный текст: https://www.sciencemag.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=24482479]
Браун, А.Л., Ли, Ч.-Х., Шварц, Дж. К., Митику, Н., Пивница-Вормс, Х., Чанг, Дж. Х. Киназа, родственная Cds1 человека, которая действует ниже белка ATM в клеточном ответе на повреждение ДНК. Proc. Nat. Акад. Sci. 96: 3745-3750, 1999. [PubMed: 10097108] [Полный текст: http: // www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10097108]
Чатурведи, П., Энг, В. К., Чжу, Ю., Маттерн, М. Р., Мишра, Р., Hurle, M. R., Zhang, X., Annan, R. S., Lu, Q., Faucette, L. F., Scott, G. F., Li, X., Carr, S. A., Johnson, R. K., Winkler, J. D., Zhou, B. B. Chk2 млекопитающих является нижестоящим эффектором ATM-зависимого пути контрольной точки повреждения ДНК. Онкоген 18: 4047-4054, 1999. [PubMed: 10435585] [Полный текст: https: // doi.org / 10.1038 / sj.onc.1202925]
Чехаб, Н. Х., Маликзай, А., Аппель, М., Халазонетис, Т. Д. Chk2 / hCds1 функционирует как контрольная точка повреждения ДНК в G-1, стабилизируя p53. Genes Dev. 14: 278-288, 2000. [PubMed: 10673500] [Полный текст: http://www.genesdev.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10673500]
CHEK2 Консорциум по контролю случаев рака молочной железы. CHEK2 * 1100delC и предрасположенность к раку груди: совместный анализ с участием 10 860 случаев рака груди и 9 065 контрольных случаев из 10 исследований. Являюсь. J. Hum. Genet. 74: 1175-1182, 2004. Примечание. Ошибка: Am. J. Hum. Genet. 76: 196 только, 2005. [PubMed: 15122511] [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002-9297(07)62704-9]
Цибульский, К., Горски, Б., Хузарски, Т., Масойц, Б., Межеевский, М., Debniak, T., Teodorczyk, U., Byrski, T., Gronwald, J., Matyjasik, J., Zlowocka, E., Lenner, M., и 12 других. CHEK2 — ген предрасположенности к полиорганному раку. Являюсь. J. Hum. Genet. 75: 1131-1135, 2004. [PubMed: 15492928] [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002-9297(07)60081-0]
Цибульский, К., Хузарский, Т., Горски, Б., Масойц, Б., Межеевский, М., Дебняк, Т., Глиневич, Б., Матыясик, Дж., Зловоцка, Э., Курзавски, Г., Сикорский, А., Посмык, М., Швец, М., Чайка, Р., Народ, С.А., Любинский, Я. Новая мутация основателя CHEK2 связана с повышенным риском рака простаты. Cancer Res. 64: 2677-2679, 2004. [PubMed: 15087378] [Полный текст: http: // Canceres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=15087378]
Цибульский, К., Воколорчик, Д., Хузарский, Т., Бырски, Т., Gronwald, J., Gorski, B., Debniak, T., Masojc, B., Jakubowska, A., Gliniewicz, B., Sikorski, A., Stawicka, M., и 16 других. Большая делеция зародышевой линии в гене киназы Chek2 связана с повышенным риском рака простаты. J. Med. Genet. 43: 863-866, 2006. [PubMed: 17085682] [Полный текст: https: // jmg.bmj.com/lookup/pmidlookup?view=long&pmid=17085682]
де Бок, Г. Х., Шютте, М., Крол-Вармердам, Э. М. М., Сейнав, К., Блом, Дж., Брекельманс, К. Т. М., Мейерс-Хейбур, Х., ван Асперен, К. Дж., Корнелисс, К. Дж., Девили, П., Толленаар, Р. А. Э. М., Клайн, Дж. Г. М. Опухолевые характеристики и прогноз пациентов с раком груди, несущих вариант зародышевой линии CHEK2 * 1100delC. J. Med. Genet. 41: 731-735, 2004. [PubMed: 15466005] [Полный текст: https: // jmg.bmj.com/lookup/pmidlookup?view=long&pmid=15466005]
Донг, X., Ван, Л., Танигучи, К., Ван, X., Каннингем, Дж. М., Макдоннелл, СК, Цянь, К., Маркс, А.Ф., Слэджер, С.Л., Петерсон, Б.Дж., Смит, Д.И., Чевиль, Джей-Си, Блют, М.Л., Якобсен, С.Дж., Шайд, DJ, Тиндалл, DJ, Тибодо, С.Н., Лю, В. Мутации в CHEK2, связанные с риском рака простаты. Являюсь. J. Hum. Genet. 72: 270-280, 2003. [PubMed: 12533788] [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002-9297(07)60538-2]
Falck, J., Mailand, N., Syljuasen, R.G., Bartek, J., Lukas, J. Путь контрольной точки ATM-Chk2-Cdc25A защищает от синтеза радиоустойчивой ДНК. Nature 410: 842-847, 2001. [PubMed: 11298456] [Полный текст: https://doi.org/10.1038/35071124]
Фальк, Дж., Петрини, Дж. Х. Дж., Уильямс, Б. Р., Лукас, Дж., Бартек, Дж. Контрольная точка внутри-S фазы, зависящая от повреждения ДНК, регулируется параллельными путями. Nature Genet. 30: 290-294, 2002. [PubMed: 11850621] [Полный текст: https: // doi.org / 10.1038 / ng845]
Горгулис, В.Г., Василиу, Л.-В. Ф., Каракайдос, П., Захаратос, П., Коцинас, А., Лилоглоу, Т., Венере, М., ДиТуллио, Р.А., младший, Кастринакис, Н.Г., Леви, Б., Клецас, Д., Йонета, А., Херлин, М., Киттас, К., Халазонетис, Т.Д. Активация контрольной точки повреждения ДНК и геномной нестабильности в предраковых поражениях человека. Nature 434: 907-913, 2005. [PubMed: 15829965] [Полный текст: https: // doi.org / 10.1038 / nature03485]
Хирао, А., Чунг, А., Дункан, Г., Жирар, П.-М., Элиа, А.Дж., Уэйкхэм, А., Окада, Х., Саркисян, Т., Вонг, Дж. А., Сакаи, Т., де Станчина, Э., Бристоу, Р. Г., Суда, Т., Лоу, С. В., Джегго, П. А., Элледж, С. Дж., Мак, Т. В. Chk2 является опухолевым супрессором, который регулирует апоптоз как при атаксии с мутацией телеангиэктазии (ATM), так и независимо от ATM. Molec. Клетка. Биол. 22: 6521-6532, 2002. [PubMed: 121
Хирао, А., Kong, Y.-Y., Matsuoka, S., Wakeham, A., Ruland, J., Yoshida, H., Liu, D., Elledge, S.J., Mak, T.W. Активация р53, вызванная повреждением ДНК, с помощью киназы контрольной точки Chk2. Наука 287: 1824-1827, 2000. [PubMed: 10710310] [Полный текст: https: // www.sciencemag.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10710310]
Иидзима-Андо, К., Чжао, Л., Гатт, А., Шентон, К., Иидзима, К. Киназа контрольной точки, активированная повреждением ДНК, фосфорилирует тау и усиливает индуцированную тау нейродегенерацию. Гм. Molec. Genet. 19: 1930-1938, 2010. [PubMed: 20159774] [Полный текст: https: // Acade.oup.com/hmg/article-lookup/doi/10.1093/hmg/ddq068]
Ино, Ю., Варер, Д. К. Р., Белл, Д. В., Хабер, Д. А., Луис, Д. Н. Анализ мутаций гена hCHK2 в первичных злокачественных глиомах человека. (Письмо) Нейрогенетика 3: 45-46, 2000. [PubMed: 11085597] [Полный текст: https: // dx.doi.org/10.1007/pl00022979]
Янссен, А., ван дер Бург, М., Сзухай, К., Копс, Г. Дж. П. Л., Медема, Р. Х. Ошибки сегрегации хромосом как причина повреждения ДНК и структурных хромосомных аберраций. Наука 333: 1895-1898, 2011. [PubMed: 21960636] [Полный текст: https://www.sciencemag.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=21960636]
Джонсон, Н., Флетчер, О., Насер-Ломбарделли, К., душ Сантуш Силва, И., Эшворт, А., Пето, Дж. Взаимодействие между CHEK2 * 1100delC и другими генами предрасположенности к раку молочной железы с низкой пенетрантностью: семейное исследование. Ланцет 366: 1554-1557, 2005. [PubMed: 16257342] [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140-6736(05)67627-1]
Килпиваара, О., Альхопуро, П., Вахтеристо, П., Аалтонен, Л. А., Неванлинна, Х. CHEK2 I157T ассоциируется с семейным и спорадическим колоректальным раком. J. Med. Genet. 43: e34, 2006. Примечание: Электронная статья. [PubMed: 16816021] [Полный текст: https: // jmg.bmj.com/lookup/pmidlookup?view=long&pmid=16816021]
Килпиваара, О., Вахтеристо, П., Фальк, Дж., Сырьякоски, К., Эерола, Х., Истон, Д., Барткова, Дж., Лукас, Дж., Хейккила, П., Айттомаки, К., Холли, К., Бломквист, К., Каллиониеми, О.-П., Бартек, Дж., Неванлинна , H. CHEK2 вариант I157T может быть связан с повышенным риском рака груди. Int. J. Рак. 111: 543-547, 2004. [PubMed: 15239132] [Полный текст: https: // doi.org / 10.1002 / ijc.20299]
Ли, Дж. С., Коллинз, К. М., Браун, А. Л., Ли, Ч.-Х., Чанг, Дж. Х. hCds1-опосредованное фосфорилирование BRCA1 регулирует ответ на повреждение ДНК. Nature 404: 201-204, 2000. [PubMed: 10724175] [Полный текст: https://doi.org/10.1038/35004614]
Ли, С.Б., Ким, Ш., Белл, Д. В., Варер, DCR, Скирипо, Т. А., Йорчак, М. М., Сгрой, Д. К., Гарбер, Дж. Э., Ли, Ф. П., Николс, К. Э., Варлей, Д. М., Годвин, А. К., Шеннон, К. М. , Харлоу, Э., Хабер, Д.А. Дестабилизация CHK2 миссенс-мутацией, связанной с синдромом Ли-Фраумени. Cancer Res. 61: 8062-8067, 2001. [PubMed: 11719428] [Полный текст: http: // Canceres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11719428]
Лопес, М., Котта-Рамузино, К., Пеллициоли, А., Либери, Г., Плевани, П., Музи-Фалькони, М., Ньюлон, К.С., Фойани, М. Ответ контрольной точки репликации ДНК стабилизирует остановившиеся вилки репликации. Nature 412: 557-561, 2001. [PubMed: 11484058] [Полный текст: https: // doi.org / 10.1038 / 35087613]
Мацуока, С., Хуанг, М., Элледж, С.Дж. Связь ATM с регуляцией клеточного цикла протеинкиназой Chk2. Наука 282: 1893-1897, 1998. [PubMed: 9836640] [Полный текст: https://www.sciencemag.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=9836640]
Мейерс-Хейбоер, Х., van den Ouweland, A., Klijn, J., Wasielewski, M., de Snoo, A., Oldenburg, R., Hollestelle, A., Houben, M., Crepin, E., van Veghel-Plandsoen, M ., Эльстродт, Ф., ван Дуйн, К., и 29 других. Низкая восприимчивость к раку груди из-за CHEK2 * 1100delC у лиц, не являющихся носителями мутаций BRCA1 или BRCA2. Nature Genet. 31: 55-59, 2002. [PubMed: 11967536] [Полный текст: https: // doi.org / 10.1038 / ng879]
Meijers-Heijboer, H., Wijnen, J., Vasen, H., Wasielewski, M., Wagner, A., Hollestelle, A., Elstrodt, F., van den Bos, R., de Snoo, A., Tjon A Fat, G., Brekelmans, C., Jagmohan, S., и 11 других. Мутация CHEK2 1100delC позволяет идентифицировать семьи с наследственным фенотипом рака молочной железы и колоректального рака. Являюсь. J. Hum. Genet. 72: 1308-1314, 2003. [PubMed: 126
] [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/AJHG024804]Миллер, К. В., Икезоэ, Т., Круг, У., Хофманн, В.-К., Тавор, С., Вегесна, В., Цукасаки, К., Такеучи, С., Кёффлер, Х. П. Мутации гена CHK2 обнаруживаются при некоторых остеосаркомах, но редко встречаются в опухолях груди, легких и яичников. Гены Хромосомы Рака 33: 17-21, 2002. [PubMed: 11746983] [Полный текст: https: // onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=1045-2257&date=2002&volume=33&issue=1&spage=17]
Прегейру, А.М., Лю, К., Бейкер, К. Л., Данлэп, Дж. К., Лорос, Дж. Дж. Киназа 2 контрольной точки Neurospora: регуляторная связь между циркадным и клеточным циклами. Наука 313: 644-649, 2006. [PubMed: 16809488] [Полный текст: https: // www.sciencemag.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16809488]
Schutte, M., Seal, S., Barfoot, R., Meijers-Heijboer, H., Василевски, М., Эванс, Д.Г., Экклс, Д., Мейерс, К., Ломан, Ф., Клин, Дж., Ван ден Оувеланд, А., Консорциум по связям с раком молочной железы, Futreal, PA, Натансон, KL, Вебер, Б.Л., Истон, Д.Ф., Страттон, М.Р., Рахман, Н. Варианты CHEK2, отличные от 1100delC, не вносят большого вклада в предрасположенность к раку груди. Являюсь. J. Hum. Genet. 72: 1023-1028, 2003. [PubMed: 12610780] [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002-9297(07)60624-7]
Шааг, А., Уолш, Т., Ренбаум, П., Кирхгоф, Т., Нафа, К., Шиовиц, С., Манделл, Дж. Б., Велч, П., Ли, М. К., Эллис, Н., Оффит, К., Леви-Лахад, Э., Кинг, М.-К. Функциональный и геномный подходы выявили древний аллель CHEK2, связанный с раком груди у еврейского населения ашкенази. Гм. Molec. Genet. 14: 555-563, 2005. [PubMed: 15649950] [Полный текст: https: // Acade.oup.com/hmg/article-lookup/doi/10.1093/hmg/ddi052]
Сого, Дж. М., Лопес, М., Фойани, М. Инверсия вилки и накопление оцДНК на остановившихся вилках репликации из-за дефектов контрольной точки. Наука 297: 599-602, 2002. [PubMed: 12142537] [Полный текст: https://www.sciencemag.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12142537]
Вахтеристо, П., Барткова, Дж., Эерола, Х., Сырьякоски, К., Ояла, С., Килпиваара, О., Тамминен, А., Кононен, Дж., Айттомаки, К., Хейккила, П., Холли, К. , Бломквист, К., Бартек, Дж., Каллиониеми, О.-П., Неванлинна, Х. Генетический вариант CHEK2, вызывающий значительную долю семейного рака груди. Являюсь. J. Hum. Genet. 71: 432-438, 2002. [PubMed: 12094328] [Полный текст: https: // linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002-9297(07)60490-X]
Вахтеристо, П., Тамминен, А., Карвинен, П., Эерола, Х., Эклунд, К., Аалтонен, Л.А., Бломквист, К., Айттомаки, К., Неванлинна, Х. Гены p53, CHK2 и CHK1 в финских семьях с синдромом Ли-Фраумени: еще одно доказательство наличия CHK2 в наследственной предрасположенности к раку. Cancer Res. 61: 5718-5722, 2001. [PubMed: 11479205] [Полный текст: http: // Canceres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11479205]
Уолш, Т., Касадей, С., Коутс, К. Х., Свишер, Э., Стрей, С.М., Хиггинс, Дж., Роуч, К. К., Манделл, Дж., Ли, М. К., Черникова, С., Форетова, Л., Соучек, П., Кинг, М.-К. Спектр мутаций BRCA1, BRCA2, CHEK2 и TP53 в семьях с высоким риском рака груди. JAMA 295: 1379-1388, 2006. [PubMed: 16551709] [Полный текст: https: // jamanetwork.com / journals / jama / fullarticle / 10.1001 / jama.295.12.1379]
Ву, X., Донг, X., Лю, W., Chen, J. Характеристика мутаций CHEK2 при раке простаты. Гм. Мутат. 27: 742-747, 2006. [PubMed: 16835864] [Полный текст: https://doi.org/10.1002/humu.20321]
Ян, С., Куо, К., Биси, Дж. Э., Ким, М. К. PML-зависимый апоптоз после повреждения ДНК регулируется киназой контрольной точки hCds1 / Chk2. Nature Cell Biol. 4: 865-870, 2002. [PubMed: 12402044] [Полный текст: https: // doi.org / 10.1038 / ncb869]
Что такое ЧЕК2? | Институт рака Дана-Фарбер
- CHEK2 — это ген-супрессор опухоли, который защищает клетки от злокачественных новообразований.
- Люди, унаследовавшие мутации в гене, в большей степени подвержены определенным типам рака и могут получить пользу от более частого скрининга.
Медицинский осмотр Хума Рана, MD
CHEK2 — сокращенное название гена checkpoint kinase 2 (названия генов выделены курсивом). Ген обеспечивает клетки инструкциями по созданию белка, известного как CHK2, который становится активным, когда ДНК внутри клетки повреждена или цепи ДНК разорваны.
CHK2 и другие белки реагируют на повреждение, останавливая деление клеток и оценивая, лучше ли клетке восстанавливать повреждение или самоуничтожаться во благо организма. Этот процесс гарантирует, что клетки с генетическими повреждениями или мутациями не передадут «плохую» ДНК своим потомкам при делении. Такие мутации могут быть первым шагом к раку. Поскольку он помогает предотвратить превращение клеток в раковые, CHEK2 известен как ген-супрессор опухоли.
Когда сам CHEK2 мутирует — когда ДНК, составляющая ген, обнаруживает ошибку — его способность выполнять отведенную роль снижается.Без должным образом функционирующего гена CHEK2 клетки теряют ключевое ограничение для своего роста и могут быть на шаг ближе к необузданному делению, характерному для рака.
Мутации CHEK2 обнаруживаются при различных типах рака, включая рак груди, толстой кишки, простаты, почек, щитовидной железы и другие, согласно данным Национального института здоровья. Мутации также были обнаружены в некоторых опухолях головного мозга и в остеосаркоме, форме рака костей.
Унаследованный риск
Люди, рожденные с мутацией CHEK2 , имеют более высокий риск развития определенных типов рака.Считается, что риск рака груди у женщин с мутацией CHEK2 как минимум вдвое выше, чем у женщин без такой мутации. Из-за этого увеличения женщинам с мутацией рекомендуется проходить более интенсивное обследование груди.
Степень повышенного риска колоректального рака и рака простаты, связанного с мутацией CHEK2 , неясна, но люди с такими мутациями должны поговорить со своими лечащими врачами и группой генетиков о скрининге на эти виды рака.
Большинство людей, несущих мутацию в CHEK2 , имеют одну нормальную копию гена и одну мутированную копию. Поскольку дети наследуют по одной копии каждого гена от каждого из своих родителей, люди с мутацией CHEK2 имеют 50% шанс передать мутацию своим детям. И поскольку мутации CHEK2 обычно передаются генетически, люди, которые узнают, что они являются носителями такой мутации, должны сообщить об этом своим близким членам семьи, чтобы они могли пройти тестирование на нее, если они захотят.
Является ли CHEK2 геном рака груди умеренного риска или младшей сестрой Ли-Фраумени?
Предпосылки
Ген CHEK2 хорошо изучен и опубликован как ген умеренного риска рака груди.1 Частота аллеля CHEK2 * 1100delC составляет 0,3% в Северной Америке и ниже, чем соответствующая частота, наблюдаемая в европейских популяциях. .2
Ясность в отношении важности CHEK2 в предрасположенности к другим видам рака достигается медленно. CHEK2 — регулятор контрольной точки клеточного цикла и опухолевый супрессор. Ген CHEK2 активируется путем фосфорилирования Thr68 с помощью ATM , что вызывает димеризацию гена, позволяющую ему приобретать киназную активность. Затем CHEK2 реагирует с нижележащей фосфатазой CDC25, серин / треониновой протеинкиназой NEK6, фактором транскрипции FOXM1, белком p53 и BRCA1 или BRCA2.3 CHEK2 регулирует деление клеток, предотвращая вход клеток в митоз или останавливая клеточный цикл в фазе промежутка 1 (G1). , в ответ на повреждение ДНК.4 Кроме того, белок CHEK2 взаимодействует с несколькими другими белками, включая p53, и стабилизация p53 с помощью CHEK2 приводит к остановке клеточного цикла в G1.5. В пределах CHEK2 распознается несколько вариантов, таких как 1100delC, I157T, R117G, I160M, G167R и G167A. 6 Вариант 1100delC является наиболее изученным и связан с раком груди и другими видами рака.7
Мутация CHEK2 и риск рака груди хорошо изучены. Согласно Cybulski и соавт. , OR был выше для женщин, имеющих родственников первой или второй степени родства с раком груди (OR 5.0; 95% ДИ 3,3–7,6), чем у женщин без семейного анамнеза (ОШ 3,3; 95% ДИ 2,3–4,7) 8 CHEK2 связано с множественными видами рака, включая рак простаты: мутация 1100delC (ОШ 3,29; 95% ДИ 1,85– 5,85; p = 0,00) и миссенс-мутации I157T (OR 1,80; 95% ДИ 1,51–2,14; p = 0,00) .9 HR с поправкой на возраст и пол составляли 5,76 (95% ДИ 2,12-15,6) для рака желудка, 3,61 (95% ДИ 1,33–9,79) для рака почки и 3,45 (95% ДИ 1,09–10,9) для саркомы, 10 и в метаанализе шести исследований, включающих 4194 случая и 10 010 контрольных случаев, значительную связь Обнаружен вариант CHEK2 1100delC с невыбранным колоректальным раком (OR 2.11; 95% ДИ 1,41–3,16; p = 0,0003) .11
Десять лет назад CHEK2 считался предрасполагающим к возможному «Li-Fraumeni-подобному» фенотипу12 из-за его роли в качестве гена супрессора опухоли.13 14 При рассмотрении вместе с семейным анамнезом Рак молочной железы с ранним началом и множественные опухоли, включая глиому, клинически свидетельствует о синдроме Ли-Фраумени.
Представление клинического случая
У 52-летнего мужчины было диагностировано пять видов рака; Тестирование ДНК зародышевой линии выявило гетерозиготный патогенный вариант, CHEK2 1100delC.
Светлоклеточный рак почек
В 2007 году у пациента в возрасте 40 лет после ультразвукового исследования для выявления симптомов мочевыводящих путей был обнаружен почечно-клеточный рак 2 см в правой почке. Была выполнена лапароскопическая правосторонняя нефрэктомия, патология соответствовала светлоклеточной карциноме 2 степени по Фурману. Поражения надпочечников и надпочечников не было.
Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование опухоли на сукцинатдегидрогеназу B (SDHB) показало нормальную картину окрашивания, что указывает на то, что она вряд ли несет мутацию гена SDHx.
Его тете по материнской линии одновременно поставили диагноз феохромоцитома в возрасте 56 лет, и в ее ДНК был обнаружен вариант c.74C> T (p.pro25Leu) в гене VHL, который в то время считался патогенным.
Глиома
В 2010 году в рамках исследования возможного диагноза синдрома фон Хиппеля-Линдау была сделана МРТ головного мозга, которая показала возможную глиому / астроцитому низкой степени злокачественности в правой височной доле и нарушение диффузного сигнала в левый мозжечок и левая височная доля.МРТ головного мозга и клиническая картина указывали на возможность мультифокальной астроцитомы или глиомы низкой степени злокачественности. На рисунке 1 эти особенности показаны на МРТ. На рисунке 2 показаны результаты спектроскопии увеличения холина, совместимого с глиальной опухолью низкой степени злокачественности. Биопсия не проводилась, поскольку в то время это считалось слишком большим риском. Опухоль наблюдалась с течением времени, и в 2013 году было начато лечение лучевой терапией (50,4G / 28 #), поскольку наблюдались прогрессирующие симптомы в виде диплопии и дизартрии.Лучевая терапия и проба стероидов не облегчили его симптомы, хотя его 6-месячные МРТ остались неизменными.
Рисунок 2МР-спектроскопия.
Уротелиальная опухоль низкой степени злокачественности
В 2011 году при последующем наблюдении после постнефрэктомии была обнаружена уротелиальная опухоль низкой степени злокачественности. У него были стойкие симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей; цистоскопия обнаружила опухоль, прилегающую к выходу левого мочеточника, что соответствует папиллярному уротелиальному раку низкой амплитуды. Это удалось хирургическим путем, и на сегодняшний день нет никаких доказательств рецидива.
Базальноклеточный рак кожи
В 2016 году у него была незаживающая язва на лбу — базальноклеточная карцинома. Операция была резецирована без послеоперационных осложнений.
Мультифокальный двусторонний папиллярный рак щитовидной железы
В 2019 году у него был диагностирован двусторонний мультифокальный папиллярный рак щитовидной железы, который нарушал капсулу с левой стороны, но без инфильтрации вышележащих мышц. Ему была завершена тиреоидэктомия на противоположной стороне, в результате которой был обнаружен папиллярный рак щитовидной железы 5 мм.Он прошел курс радиойодтерапии и в настоящее время проходит заместительную терапию тироксином без признаков метастазов.
Семейная история
Его мать умерла от неходжкинской лимфомы, положительной на В-клеточные маркеры, в возрасте 47 лет, в 1993 году. У ее тети по материнской линии была феохромоцитома в возрасте 56 лет и рак груди в 66 лет. ИГХ для SDHB был сохранен в ее образце феохромоцитомы. Сестре пробанда был поставлен диагноз эстроген-положительный (ER +) рак груди 3 степени в возрасте 26 лет и она умерла в возрасте 27 лет в 1999 году.Ни его сестра, ни мать не прошли генетическое тестирование.
Генетическое тестирование
Тетя пробанда по материнской линии, которая жила на значительном расстоянии, прошла генетическое тестирование; патогенных мутаций не обнаружено ни в генах BRCA 1, ни в BRCA2. Вариант, идентифицированный в гене VHL c.74C> T (p.Pro25Leu), в то время считался патогенным, и расширенной семье было сообщено, что доступно семейное тестирование. Исходя из этого, нашему пробанду было предложено провести тестирование на семейный вариант.Образец ДНК, полученный от пациента, был независимо амплифицирован и секвенирован в противоположных направлениях от экзона 1 гена VHL. Анализ этого экзона не выявил вариант c.74C> T. Вскоре после этого этот вариант был пересмотрен как маловероятный патогенный.
Впоследствии его тетя провела секвенирование следующего поколения (NGS) для MAX, RET, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, TMEM127 и мультиплексную лигатно-зависимую амплификацию зонда (MLPA) для VHL, SDHA, MAX, SDHB, SDHC и SDHC .Патогенной мутации не обнаружено.
Нашему пробанду предложили MLPA и NGS для VHL и TP53 . Полный скрининг последовательности всех кодирующих экзонов и интрон-экзонных границ гена TP53 не выявил наличия патогенного варианта. В MLPA ни один из тестируемых экзонов не показал значительного отклонения от нормального диапазона тестируемой популяции, а повторяющиеся тесты соответственно указывали на нормальное количество копий.
После прогрессирования болезни и недавнего диагноза папиллярного рака щитовидной железы, а также папиллярного уротелиального рака и доступности более широкого панельного тестирования, ему было предложено тестирование 72 генов предрасположенности к раку.Был обнаружен гетерозиготный патогенный вариант CHEK2 1100delC.
Обсуждение
Этот мужчина соответствует модифицированным критериям Хомпрета15 с множественными опухолями, включая глиому, светлоклеточный рак почек, уротелиальный рак, базально-клеточный рак, а также мультифокальный двусторонний папиллярный рак щитовидной железы в сочетании с семейным анамнезом. Однако единственный рак, от которого страдал этот человек, описанный в спектре раковых заболеваний синдрома Ли-Фраумени, — это глиома. В отсутствие патогенного варианта в гене TP53 мы полагаем, что его рак управляется мутацией CHEK2 , потенциально ведущей себя как TP53 .
Унаследованный ПКР составляет 5% всех почечно-клеточного рака16, основанный на мутациях зародышевой линии в генах VHL, FH, BAP1, SDHB, SDHC, SDHS, TSC1, TSC2 и MITF 17. CHEK2 вовлечен в ПКР, особенно миссенс вариант I157T.18. Однако литература по CHEK2 1100delC менее ясна. Согласно Näslund-Koch et al , 10 CHEK2 * 1100delC HR для рака почки составляет 3,45 (95% ДИ 1,09–10,9), что подтверждает теорию развития почечно-клеточного рака, но CHEK2 * 1100delC не наблюдалось в любой из пациентов с почечно-клеточным раком в Хузано и Колоша, 19 поэтому данные, подтверждающие роль CHEK2 * 1100delC, противоречивы.10 17 19
Связь между мутацией CHEK2 и глиомами вероятна из-за ее роли в качестве гена-супрессора опухоли; Опубликованные отчеты о клинических случаях предполагают, что мутация CHEK2 является возможной причиной медуллобластом20, а также первичных глиом и астроцитом.21 Мутации зародышевой линии в CHEK2 , по-видимому, не вызывают глиомы высокой или низкой степени злокачественности, в отличие от глиомы. TP53 ген.22 Биопсия не проводилась, поэтому ткани для поиска соматических мутаций отсутствовали.
Генотипирование может быть полезно для онколога-радиолога при выборе вариантов лечения. Основные проблемы включают повышенную радиационную токсичность, вторичный рак или недостаточную эффективность при определенных опухолях.
Усекающие мутации в ATM , вызывающие рак груди и радиационную токсичность, являются одним из таких примеров.23 Существуют опасения по поводу мутаций TP53 и повышенного риска вторичного рака24 или отсутствия радиационной чувствительности с мутациями зародышевой линии.25 Недостаточно информации о CHEK2 мутация и радиация.Тем не менее, возможно, что опухоль имела определенную степень радиорезистентности, о чем свидетельствует отсутствие ответа на лечение.
Что касается его развития базальноклеточного рака, мы полагаем, что лучевая терапия могла сыграть роль, поскольку у него на лбу развился базально-клеточный рак. Действительно, небольшое количество публикаций подтверждают такое существование, но большинство пациентов не выживают после лучевой терапии, чтобы развить вторичный рак, такой как базально-клеточная карцинома.26 Однако роль мутации CHEK2 сама по себе вызывает это или увеличивает радиосенсибилизацию в результате лежащую в основе мутацию также нельзя сбрасывать со счетов.Мы предполагаем, что развитие его базальноклеточной карциномы у этого мужчины, скорее всего, было многофакторным.
Связь между раком щитовидной железы и CHEK2 хорошо опубликована (OR 4,9; p = 0,0006) .18 Согласно опубликованным данным, на CHEK2 приходится более 15% мутаций, обнаруженных в невыбранной популяции. Если отбираются женщины, у которых был рак щитовидной железы с семейным анамнезом рака груди, это становится еще более значимым (OR 10: p = 0,0004) 27
Мы предполагаем, что патогенный вариант в гене CHEK2 сделал его более восприимчивым к множественным раковым опухолям, которые он развил.Разумно рассматривать CHEK2 как ген, способный вызывать множественные виды рака, сравнимый с Tp53 , а не просто ген умеренного риска рака груди.
Еще одна важная новая парадигма в генетике — это концепция полигенных оценок риска. Это концепция нескольких вариантов с низкой пенетрантностью, дополнительно повышающих риск развития рака на протяжении всей жизни, и этот хорошо описанный патогенный вариант CHEK2 при раке груди28. К сожалению, эти модели все еще не внедрены на клиническом уровне, и мы ожидаем этого. измениться в будущем.
На основе этого возрождения поддержки Li-Fraumeni-подобного фенотипа и важности включения этого в полигенные оценки риска для управления рисками, мы предлагаем провести дополнительные исследования этого гена.
Взгляд пациента
Более десяти лет назад мое путешествие к здоровью началось с того, что я начала ходить в туалет по крайней мере пять раз за ночь, поэтому на следующий день я записалась на прием к врачу. Он послал меня на МРТ мочевыводящих путей, которое показало опухоль на правой почке, которую мне пришлось удалить.Затем мне сделали еще одно сканирование мочевыводящих путей, которое выявило опухоль в мочевом пузыре. Взяли биопсию, результат показал, что это рак. Мне сделали операцию по его удалению. Мой двоюродный брат сказал мне, что мне нужно пройти генетическое тестирование, потому что моя мама скончалась в возрасте 40 лет из-за неходжкинской лимфомы, а моя сестра в возрасте 20 лет из-за рака груди у малыша.
Через пару месяцев мне сделали трансуретральную резекцию простаты (ТУРП). МРТ, которое я делаю каждые 6 месяцев, показала, что у меня глиома в стволе мозга.Мне сделали лучевую терапию мозга, но она не сработала. Мои симптомы не изменились, мое равновесие, зрение и координация не улучшились. В моем возрасте будет еще хуже. Это очень неприятно. К сожалению, врачи не могут прооперировать глиому, потому что это слишком опасно. МРТ, которое я делаю каждые 6 месяцев, показала, что у меня есть опухоль в щитовидной железе, которую я удалил наполовину, а через 3 месяца — другую половину. Мое испытание продолжается, но я не жалел себя. Я мыслю позитивно и живу в меру своих возможностей.Затем после многих лет исследований мои лечащие врачи обнаружили связанный со мной ген, что стало для меня большим облегчением. Незнание, почему у меня так много рака, меня очень расстраивало. Получение новостей от врача принесло мне и моей семье большое облегчение. Впереди у меня большой путь, который я преодолею.
Положительные мысли всем и каждому.
П.С. Я также хотел бы поблагодарить профессора и весь персонал, который заботился обо мне в третичной больнице, а также профессоров, врачей, медсестер и персонал приемной в моем местном онкологическом центре.Мой онкологический центр относится к пациентам с величайшим уважением.
Очки обучения
Мутации CHEK2 следует рассматривать как генные мутации, которые могут вызывать множественные виды рака.
Необходимы дополнительные исследования для выяснения лечебных эффектов химиотерапии и лучевой терапии для пациентов с менее известными мутациями зародышевой линии.
Поскольку область геномики быстро развивается, нам нужно продолжать поиск ответов, пока мы не будем уверены, что все вопросы получены.
Геномика может быть важным инструментом в арсенале, который может помочь больным раком и восстановить доверие к специалистам в области здравоохранения.
| Функциональный ключ | Позиция (я) | Описание Действия | Графическое представление | Длина | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| естественный вариант VAR_019101 | 17 | A → S в образце остеогенной саркомы; соматическая мутация; может повлиять на предрасположенность к раку груди; не вызывает отмены белка при семейном колоректальном раке. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_026630 | 59 | T → K при множественном раке. Ручное утверждение на основе эксперимента в i Соответствует варианту dbSNP: rs1499EnsemblClinVar. | 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_019107 | 64 | E → K при раке простаты; соматическая мутация. Ручное утверждение на основе эксперимента i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_019102 | 85 | P → L в образце остеогенной саркомы; нейтральный аллель среди еврейских женщин-ашкенази. Ручное утверждение на основе эксперимента в i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_022461 | 117 | R → G в Британской Колумбии. Ручное утверждение, основанное на эксперименте в i
2EnsemblClinVar. | 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_022462 | 137 | R → Q Может влиять на предрасположенность к раку груди; не вызывает отмены белка при семейном колоректальном раке. Ручное утверждение, основанное на эксперименте в i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_019108 | 145 | R → P при раке простаты; соматическая мутация. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_008554 | 145 | R → W при раке толстой кишки и LFS2; не вызывает отмены белка при семейном колоректальном раке; потеря способности взаимодействовать и фосфорилировать CDC25A и способствовать деградации CDC25A в ответ на ионизирующее излучение. Ручное утверждение на основе эксперимента в i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_008555 | 157 | I → T Может влиять на восприимчивость к различным типам рака; не вызывает отмены белка при семейном колоректальном раке; потеря способности взаимодействовать и фосфорилировать CDC25A и способствовать деградации CDC25A в ответ на ионизирующее излучение. Ручное утверждение на основе эксперимента в i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_019109 | 167 | G → R при раке простаты; соматическая мутация. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_019103 | 180 | R → C при раке простаты; соматическая мутация. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_019110 | 180 | R → H при раке простаты; соматическая мутация. Ручное утверждение, основанное на эксперименте в i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_019104 | 181 | R → C при раке простаты; соматическая мутация. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_019105 | 181 | R → H при раке простаты; соматическая мутация. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i
1EnsemblClinVar. | 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_019106 | 239 | E → K при раке простаты; мутация зародышевой линии. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i
2EnsemblClinVar. | 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_019111 | 251 | I → F при раке простаты; неизвестное патологическое значение. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_019112 | 318 | R → H при раке простаты; неизвестное патологическое значение; соматическая мутация. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_019113 | 323 | T → P при раке простаты; соматическая мутация. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_019114 | 327 | Y → C при раке простаты; неизвестное патологическое значение; соматическая мутация. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_029154 | 347 | D → N.Соответствует варианту dbSNP: rs28 0EnsemblClinVar. | 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_066012 | 371 | H → Y Создает умеренный риск рака груди; частично снижает киназную активность. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_073020 | 390 | Y → C в BC; не фосфорилирует p53 / TP53. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_024572 | 406 | R → H. Соответствует варианту dbSNP: rs200649225EnsemblClinVar. | 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_022463 | 428 | S → F Может увеличить риск рака груди. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i
| 1 | |||||||
| Натуральный вариант i VAR_021117 | 436 | L → M | 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_021118 | 446 | N → K Ручное утверждение, основанное на эксперименте в i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_021119 | 447 | F → I Ручное утверждение, основанное на эксперименте в i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_021120 | 448 | I → S Ручное утверждение, основанное на эксперименте в i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_019115 | 476 | T → K при раке простаты; соматическая мутация. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_029155 | 500 | S → C. Соответствует варианту dbSNP: rs28 1Ensembl. | 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_021121 | 501 | E → K Ручное утверждение, основанное на эксперименте в i
| 1 | |||||||
| Естественный вариант i VAR_021122 | 512 | L → V Ручное утверждение, основанное на эксперименте в i
| 1 | |||||||
| Функциональный ключ | Положение (я) | Описание Действия | Графический вид | Длина | ||||||
В этом подразделе раздела «Последовательность» описывается последовательность встречающейся в природе альтернативной изоформы (ов) белка. Изменения в аминокислотной последовательности могут быть связаны с альтернативным сплайсингом, использованием альтернативного промотора, альтернативным инициированием или рибосомным сдвигом рамки считывания. Альтернативная последовательность i VSP_045148 | 1-221 | Отсутствует в изоформе 13. Информация, подобранная вручную, основанная на утверждениях в научных статьях, для которых нет экспериментальной поддержки. Ручное утверждение, основанное на мнении в i
| 221 | |||||||
| Альтернативная последовательность i VSP_014556 | 75 — 392 | Отсутствует в изоформе 11. Ручное утверждение на основе мнения в i Добавить BLAST | 318 | |||||||
| Альтернативная последовательность i VSP_014559 | 107 — 487 | Отсутствует в изоформе 3. Ручное утверждение на основе мнения 9070 Добавить BLAST | 381 | |||||||
| Альтернативная последовательность i VSP_014558 | 107 — 197 | Отсутствует в изоформе 4. Ручное утверждение на основе заключения i 000 Добавить BLAST | 91 | |||||||
| Альтернативная последовательность i VSP_014557 | 107 | E → ETESGHVTQSDLELLLSSDP PASASQSAGIRGVRHHPRPV CSLK в изоформе 9. Ручное утверждение, основанное на мнении в i
| 1 | |||||||
| Альтернативная последовательность i VSP_014560 | 131 — 147 | KRTDK… HFRIF → EFRSYSFYLP в isoform 10. 9000 9000 9000 9000 9000 Руководство по утверждению 17 | | |||||||
| Альтернативная последовательность i VSP_014561 | 148 — 543 | Отсутствует в изоформе 10. Ручное утверждение на основе мнения в i Добавить BLAST | 396 | |||||||
| Альтернативная последовательность i VSP_014562 | 150 — 165 | VGPKN… EDHSG 6. на основе мнения ENLSCPYRIW в i Добавить BLAST | 16 | |||||||
| Альтернативная последовательность i VSP_014563 | 166 — 543 | Отсутствует в изоформе 6. Ручное утверждение на основе заключения iAST 9701 | 378 | |||||||
| Альтернативная последовательность i VSP_014564 | 198 — 224 | VFVFF… YIMSK → EKILKIYSLSRFSKIRRGAV AHVFNPS в изоформе 2. Ручное утверждение, основанное на мнении в i
| 27 | |||||||
| Альтернативная последовательность i VSP_014565 | 199-203 | FVFFD → VPVER в изоформе 5. Ручное утверждение на основе мнения в i | 5 | |||||||
| Альтернативная последовательность i VSP_014566 | 204 — 543 | Отсутствует в изоформе 5. Ручное утверждение на основе мнения | 0 Добавить BLAST | 340 | ||||||
| Альтернативная последовательность i VSP_014567 | 228-234 | SGACGEV → GRGWQIT в изоформе 2. Ручное утверждение на основе заключения i 9016OT ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ [MRNA] (ISOFORM 2), ФУНКЦИЯ ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ CDC25C.Процитировано для: ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ НУКЛЕОТИДОВ [MRNA] (ИЗОФОРМЫ 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11 И 12), ПОДКЛЕТОЧНОЕ РАСПОЛОЖЕНИЕ. | 7 | |||||||
| Альтернативная последовательность i VSP_014568 | 235 — 543 | Отсутствует в изоформе 2. Ручное утверждение на основе заключения в i Процитировано для: ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ НУКЛЕОТИДОВ [MRNA] (ИЗОФОРМЫ 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11 И 12), ПОДКЛЕТОЧНОЕ РАСПОЛОЖЕНИЕ. | 309 | |||||||
| Альтернативная последовательность i VSP_014569 | 283 — 289 | PCIIKIK → DGRGRAV в изоформе 8.
|